專利名稱：用于給藥睪酮和睪酮前體的陰道內(nèi)給藥裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于向婦女或雌性動物給藥睪酮和睪酮前體的陰道內(nèi)給藥裝置。術(shù)語“前體”是指包括那些能夠在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為睪酮的化合物，此等轉(zhuǎn)化過程形成的產(chǎn)物在臨床和毒理學(xué)上都是可接受的，而且所述化合物具有某些如下定義的生理化學(xué)性質(zhì)。具體而言，本發(fā)明涉及用于在較長的時間內(nèi)基本上以零級速率給藥睪酮或睪酮前體的陰道內(nèi)給藥裝置，以緩解或治療與睪酮缺乏有關(guān)的癥狀或者誘導(dǎo)超治療濃度。
本發(fā)明的陰道內(nèi)給藥裝置特別適用于緩解或治療與睪酮缺乏有關(guān)的癥狀，其可作為單獨的治療方案，或者作為與雌激素或雌激素/孕激素組合給藥裝置有關(guān)的激素替代治療中的一員。與外源性雌激素結(jié)合進(jìn)行的睪酮替代治療的臨床效用自1950年就已有報道[2]。但是，本發(fā)明可在例如具有AIDS消瘦綜合癥或骨質(zhì)疏松癥的患者中用于改善肌肉和/或骨質(zhì)。另外，本發(fā)明可用作抗增殖劑，用于例如對抗乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位，或者用于治療泌尿生殖器或外陰病患。
在正常的絕經(jīng)前健康婦女中，睪酮的血漿濃度在0.5-2.3nM(0.15-0.65ng/ml)之間，并具有中期峰值[1]。絕經(jīng)前婦女中，睪酮缺乏可由于疾病、卵巢切除手術(shù)、腎上腺切除手術(shù)或外傷而引發(fā)。在絕經(jīng)后婦女中，睪酮缺乏癥主要由于雄烯二酮的腎上腺輸出減少而增加，而雄烯二酮在體內(nèi)外周轉(zhuǎn)化為睪酮[1]。
睪酮可以油溶液或含水混懸液的形式通過肌肉內(nèi)注射給藥，但在通過該途徑給藥時，睪酮被快速吸收、代謝和排泄。睪酮酯的疏水性大于其游離甾體，并因而在肌肉注射給藥時要比睪酮更緩慢地被吸收。然而，沒有提供速率控制機(jī)理，而且肌肉內(nèi)注射睪酮酯因此不能提供基本上零級的釋放模式。
口服給藥后，睪酮或睪酮衍生物易于被吸收，但由于相當(dāng)大的肝部首過代謝，其效用較差。口服給藥途徑并不能實現(xiàn)在至少3周的時間中以基本上零級的釋放模式釋放藥物。
GB-B-2 185 187和GB-B-2 161 073公開了睪酮可在優(yōu)選24小時的時間中由柔性藥貼透過人陰囊皮膚被吸收。用于向婦女透皮給藥睪酮的基質(zhì)(或者非速率控制)系統(tǒng)也是已知的[3]。該系統(tǒng)每日釋放約1000μg的睪酮，產(chǎn)生平均為4-6nM的睪酮循環(huán)血漿濃度。透皮給藥避免了肝部的首過代謝。但是，該透皮給藥系統(tǒng)的外形尺寸較小，使得每幾天就必須使用新的裝置，有可能導(dǎo)致睪酮循環(huán)血清濃度的波動。另外，頻繁的裝置更換對患者來說也是不方便的，而且可能產(chǎn)生配合性的問題。雖然已知透皮給藥系統(tǒng)能夠保持基本上恒定的藥物釋放，但不可能用該方法在至少3周的時間中保持基本上零級的釋放速率。
皮下植入包含睪酮(50或100mg)的片可使治療持續(xù)至幾個月，并因而在患者配合性和方便性方面是非常有利的。但是，皮下植入物有許多缺陷。具體而言，在嵌入和取出所述藥片時都需要進(jìn)行手術(shù)。另外，在嵌入部位會產(chǎn)生感染、疼痛和腫脹。再者，由于該系統(tǒng)外形尺寸的限制，不可能使睪酮植入物在至少3周的長時間內(nèi)以基本上零級的釋放模式來釋放該激素。
可以想象出陰道內(nèi)給藥睪酮或睪酮前體可以克服與長期向婦女或雌性動物給藥睪酮有關(guān)的許多問題。陰道途徑避免了非令人所希望的肝部首過代謝。用此途徑釋放睪酮或睪酮前體非常類似于向全身循環(huán)系統(tǒng)自然地分泌睪酮。為實現(xiàn)在至少3周的長時間內(nèi)以基本上零級的模式釋放睪酮，以增強(qiáng)患者的配合性和方便性，可認(rèn)為陰道內(nèi)給藥裝置是最合適的給藥裝置。但是，現(xiàn)在根本沒有任何一種這樣的裝置來釋放睪酮。
雖然還存在其他的設(shè)計，陰道環(huán)的三種主要設(shè)計是(a)均勻或基質(zhì)環(huán)，其中藥物分布在聚合物基質(zhì)中。該設(shè)計用于首先高速率釋放藥物，產(chǎn)生非生理性的循環(huán)血漿濃度，然后隨著外環(huán)部分中的藥物越來越少，藥物釋放速率降低。其結(jié)果是，該環(huán)設(shè)計不能在長的時間內(nèi)實現(xiàn)基本上恒定(或者零級)地釋放藥物。
(b)管殼設(shè)計，其中藥物包含在一個中空管中，該管處于無藥物的中心單元和無藥物的鞘或速率控制膜之間。與均勻環(huán)相比，該設(shè)計減少了藥物大量釋放。但是，儲藥池的外形尺寸有限，而且在需要相對較高的每日藥物釋放速率時，例如在超治療濃度的睪酮治療(即、睪酮替代療法)中，無藥物的中心單元、含藥物的中空管(聚合物基質(zhì))以及速率控制鞘的直徑，都使得該設(shè)計不能在至少3周的希望時間內(nèi)持續(xù)地釋放藥物。當(dāng)然，如果其他適應(yīng)癥需要較低的每日藥物釋放量時，該設(shè)計還是能夠在至少3周的時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物。
(c)芯型設(shè)計，其中藥物包含在芯中，該芯被無藥的速率控制鞘包圍。在該設(shè)計中，可實現(xiàn)高的藥物負(fù)載量，而且芯和鞘的相對直徑可使得相對于鞘設(shè)計實現(xiàn)更高的藥物釋放速率。相比于均勻環(huán)，該設(shè)計可降低藥物的大量釋放。可實現(xiàn)基本上零級的釋放，而且因為該設(shè)計具有高的藥物負(fù)載量，該釋放可持續(xù)至少3周并最多至幾個月的時間。
雖然本領(lǐng)域中早已知曉包含雌激素和/或孕激素的陰道內(nèi)給藥裝置，但還沒有文獻(xiàn)報道為任何目的的包含睪酮的陰道內(nèi)藥物給藥裝置。尤其是陰道內(nèi)給藥裝置對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，而且給藥睪酮的臨床作用也是已知的。
對于在用于婦女或雌性動物的陰道內(nèi)給藥裝置中摻入睪酮或睪酮前體的偏見至少有以下原因(a)用甲醇的表觀滲透系數(shù)進(jìn)行歸一化時，睪酮透過陰道上皮的表觀滲透系數(shù)較低[4]。實際上，表觀滲透系數(shù)是一個藥物能夠被陰道中的水壓層吸收并透過陰道上皮進(jìn)入漿液(serosal)腔中的量度。例如與孕酮(0.93)和雌酮(1.00)相比，睪酮的表觀滲透系數(shù)較低(0.29)，這教導(dǎo)我們，為在全身循環(huán)系統(tǒng)中釋放臨床有效濃度的睪酮，在透過陰道屏蔽膜時需要相對較高的濃度梯度[4]；(b)睪酮本身的水溶性較低—約為25μg/ml[4]，而且親脂性更強(qiáng)的睪酮酯前體具有更低的水溶性，因此認(rèn)為所能達(dá)到的濃度梯度不足以在全身循環(huán)系統(tǒng)中釋放臨床有效濃度的睪酮；以及
(c)缺乏有關(guān)在至少3周的長時間內(nèi)以基本上零級方式釋放的睪酮日劑量的知識，該劑量應(yīng)使睪酮的全身循環(huán)濃度在所希望的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明的一個新的方面是提供管殼或芯型的陰道內(nèi)給藥裝置，該裝置包括在聚合物基質(zhì)中的睪酮或如下所述的睪酮前體，該基質(zhì)被鞘包圍。所述鞘是由與所述聚合物基質(zhì)相同的材料制成的，或者由本領(lǐng)域中已知的其他合適的相容性材料制成的。以每日計算，所述裝置能夠在至少3周的時間中以基本上零級的模式釋放睪酮或睪酮前體。
在人用時，所述睪酮前體的生理化學(xué)性質(zhì)必須使它們能夠從陰道內(nèi)給藥裝置中被釋放出，其每日速率可將睪酮循環(huán)濃度恢復(fù)至絕經(jīng)前的健康婦女中應(yīng)有的正常生理范圍(治療濃度)內(nèi)，或者誘導(dǎo)超治療的濃度。例如，術(shù)語“睪酮前體”包括睪酮酯如睪酮的17β-烷醇酯，優(yōu)選C1-C15飽和或不飽和的支鏈或直鏈烷醇酯，更優(yōu)選為睪酮-17-乙酸酯和睪酮-17-丙酸酯。
雖然該陰道內(nèi)裝置可具有與陰道內(nèi)給藥于婦女或雌性動物以及與藥物動力學(xué)所需要的要求相適應(yīng)的任何形狀和尺寸，本發(fā)明特別優(yōu)選的裝置是彈性陰道環(huán)。子彈形的陰道栓也是優(yōu)選的。
優(yōu)選的是，每日體外釋放速率為至少100μg睪酮或者相當(dāng)于100μg睪酮的睪酮前體，即可在最長至12個月的時間中以基本上零級的模式進(jìn)行持續(xù)釋放，所述每日釋放速率能夠使睪酮達(dá)到所希望的治療或超治療循環(huán)濃度。
更優(yōu)選的是，本發(fā)明的陰道內(nèi)給藥裝置能夠以每日體外至少100μg的釋放速率在至少3周并最多至12個月的時間中以基本上零級的模式釋放睪酮。
有利的是，本發(fā)明的陰道內(nèi)給藥裝置可包含其他的相容性藥物活性成分。此等藥物活性成分可包括但不限于天然或合成甾體，例如雌激素、孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，其提供制造管殼或芯型陰道內(nèi)給藥裝置的方法，該裝置具有外鞘以及包含用于給藥于婦女或雌性動物的睪酮或如以下所述的睪酮前體的聚合物基質(zhì)。所述方法包括以下步驟將睪酮或睪酮前體與聚合物混合形成聚合物基質(zhì)，然后用鞘包圍該聚合物基質(zhì)，其中選擇聚合物基質(zhì)和鞘的相對量，并選擇給藥裝置的幾何形狀，以便在至少3周的時間中每日基本上以零級的模式釋放至少100μg睪酮或睪酮等價物。
本發(fā)明的陰道內(nèi)給藥裝置可由一種或多種與睪酮或睪酮前體相容的生物相容性彈性體構(gòu)成。當(dāng)所述彈性體選自于室溫硫化型的羥基端基有機(jī)聚硅氧烷時，可需要本領(lǐng)域中已知的合適交聯(lián)劑和固化催化劑。二甲基聚硅氧烷組合物也可用作本發(fā)明之陰道內(nèi)給藥裝置的彈性成分。
陰道內(nèi)給藥裝置的幾何形狀的選擇應(yīng)使每日以基本上零級的模式釋放的睪酮或睪酮前體至少為5000μg睪酮或睪酮等價物，優(yōu)選在100-1500μg睪酮或睪酮等價物的范圍內(nèi)。術(shù)語“幾何形狀”包括裝置的總尺寸以及藥物/聚合物基質(zhì)和鞘的相對尺寸。如果所述裝置是環(huán)時，術(shù)語“幾何形狀”包括該環(huán)的總尺寸；該環(huán)的截面直徑；聚合物基質(zhì)(芯或管)直徑與截面中總裝置的直徑的比值；以及聚合物基質(zhì)(芯或管)的長度。
包含在聚合物基質(zhì)中的睪酮或睪酮前體的百分負(fù)載量可在1-90w/w％之間變化。殼或芯形裝置中藥物負(fù)載量的唯一重要性僅在于確保在所有的時間中都有足夠的藥物存在，以便在所要求的持續(xù)藥物釋放期間保持藥物釋放的零級模式。因此，為在該裝置的使用期中確保基本上零級的藥物釋放模式，所需要的藥物負(fù)載量必須大大超過在規(guī)定的持續(xù)釋放期間所要釋放的藥物總量。
如以下實施例所述，雖然已經(jīng)提到睪酮或睪酮前體的水溶性較低，而且睪酮的表觀滲透系數(shù)也低，但根據(jù)本發(fā)明的陰道內(nèi)給藥裝置能夠達(dá)到足夠高的睪酮或睪酮前體水濃度，由此促進(jìn)睪酮或睪酮前體沿濃度梯度通過被動擴(kuò)散透過陰道上皮而被吸收。
現(xiàn)參考根據(jù)本發(fā)明之陰道內(nèi)給藥裝置的總制造方法以及實施例來描述本發(fā)明的幾個實施方案。應(yīng)理解的是，這些實施例僅是用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不應(yīng)認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制。因此，例如，在此所用的注模技術(shù)可完全或部分地用能夠制造相同最終產(chǎn)品的其他制造方法代替，例如擠出法，這對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。總制造方法如下制備彈性體混合物摻混97重量份的疏水性彈性聚合物和2.5重量份的交聯(lián)劑-正丙基原硅酸酯，所述聚合物包含約25w/w％硅藻土作為填料。合適的疏水性彈性聚合物是辛酸亞錫固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其兩個合適的例子為Dow Corning QCF7 3099和Nusil Med7.6382。
摻混85重量份的上述彈性體混合物、5重量份的硫酸鋇和10重量份的睪酮或睪酮前體，由此形成活性混合物。
混合200重量份的上述活性混合物和1重量份的活化催化劑-辛酸亞錫，由此制備根據(jù)本發(fā)明之芯型陰道內(nèi)給藥裝置的芯。將所得芯混合物注入在芯模中，然后在80℃下固化2分鐘。接著打開所述模具，并取出和修整所述芯。
混合200重量份的彈性混合物和1重量份的活化催化劑如辛酸亞錫，由此形成鞘混合物。將所述鞘混合物注入在半環(huán)形的模具中，而該模具已包含前述制得的芯，然后在80℃下固化2分鐘，由此制成本發(fā)明之半環(huán)形的陰道內(nèi)給藥裝置。打開所述模具，然后取出并修整該半環(huán)。
將所述鞘混合物注入在完整環(huán)形的模具中，而該模具已包含前述制得的半環(huán)，然后在80℃下固化2分鐘，由此制成本發(fā)明之完整環(huán)形的陰道內(nèi)給藥裝置。打開所述模具，然后取出并修整該完整環(huán)。
如果藥物負(fù)載量為10％或更少，可手工將芯混合物注入模具中。但是，隨著藥物負(fù)載量的增加，芯混合物的粘度也增加，而且此時必須將芯混合物擠入模具中。
使用合適尺寸的模具或擠出噴嘴，由此可按要求改變所述環(huán)的幾何特征，而這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
應(yīng)理解的是，雖然在此未具體描述，可類似地制備管殼形的陰道內(nèi)給藥裝置。實施例1根據(jù)總制造方法制備包含睪酮的環(huán)形陰道內(nèi)給藥裝置，該環(huán)的幾何形狀為9mm(截面直徑)，54mm(外徑)，4.8mm(芯直徑)，芯長度分別為30、60和90mm。實施例2根據(jù)總制造方法制備包含睪酮-17-乙酸酯的環(huán)形陰道內(nèi)給藥裝置，該環(huán)的幾何形狀為9mm(截面直徑)，54mm(外徑)，4.8mm(芯直徑)，芯長度分別為30、60和90mm。
實施例1和2的陰道環(huán)的體外釋放特征見表1-4。根據(jù)總制造方法用各化合物制備4個相同的環(huán)，其中彈性混合物為辛酸亞錫固化的聚二甲基硅氧烷聚合物。在充足體積(250ml)的以下介質(zhì)中在37℃的恒溫下體外測試上述環(huán)的釋放特征0.9w/v％鹽水和1.0w/v％氯芐烷銨(BKC)水溶液。選擇鹽水介質(zhì)的原因是，睪酮或具體的睪酮前體由陰道環(huán)向鹽水中實質(zhì)性釋放的能力是其體內(nèi)吸收特征的一個指標(biāo)。選擇包含氯芐烷銨的介質(zhì)是在各陰道環(huán)的至少一種介質(zhì)中確保“漏槽狀態(tài)”。“漏槽狀態(tài)”是指有效模擬體內(nèi)活性血液灌注、并在任何給定的時間使藥物透過含水邊界層的擴(kuò)散速率最大的狀態(tài)。
因此，用線將各環(huán)懸在一個單獨的封閉燒杯中，該燒杯包含溶解介質(zhì)，并保持在37℃的恒溫下。輕柔攪拌燒杯中的內(nèi)容物，以防止在環(huán)的表面上形成流體靜力層。24小時(±30分鐘)后，將環(huán)取出，并懸掛在包含相同體積的新鮮溶解介質(zhì)的燒杯中。每日重復(fù)該過程直至17天后。在每個24小時結(jié)束時，分析溶解介質(zhì)樣品中睪酮或睪酮前體的含量，其中參考合適的標(biāo)準(zhǔn)溶液，使用反相裝填的HPLC，并在240nm處進(jìn)行睪酮或睪酮-17-乙酸酯的UV檢測。因為睪酮在儲存期間發(fā)生少量的水解，通過分析睪酮和睪酮-17-乙酸酯來測定睪酮-17-乙酸酯的濃度。
對于睪酮的分析法的精度為低于2％RSD(相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)，而對于睪酮-17-乙酸酯的分析法的精度為低于4％RSD。睪酮分析法的靈敏度為5μg/ml。
表1和2說明了在連續(xù)17天的時間中睪酮體外每日向鹽水和BKC中的釋放速率。“漏槽狀態(tài)”對于0.9％鹽水中的睪酮是明顯的。
表3和4說明了睪酮前體--睪酮-17-乙酸酯體外每日向鹽水和BKC中的釋放速率。由于睪酮-17-乙酸酯的親脂性更強(qiáng)，其體外向BKC中釋放的速率明顯高于向鹽水中釋放的速率，這表明在鹽水中存在“非漏槽狀態(tài)”，而僅在使用增溶介質(zhì)如BKC時才出現(xiàn)“漏槽狀態(tài)”。
向鹽水中的體外釋放數(shù)據(jù)(表1和3)證實對于睪酮和睪酮-17-乙酸酯有可期望的陰道液生物利用度。因此，盡管睪酮的水溶性較低，而且親脂性更強(qiáng)的睪酮前體的水溶性更低，但在陰道上皮兩側(cè)還是令人驚奇地存在睪酮和睪酮-17-乙酸酯的合適濃度梯度。
表1向0.9％鹽水中的體外釋放(總睪酮)芯負(fù)載量10w/w％睪酮
表2向1.0％BKC中的體外釋放(總睪酮)芯負(fù)載量10w/w％睪酮
<p>表3向0.9％鹽水中的體外釋放(總睪酮)芯負(fù)載量10w/w％睪酮-17-乙酸酯
表4向1.0％BKC中的體外釋放(總睪酮)芯負(fù)載量10w/w％睪酮-17-乙酸酯
<p>向BKC的體外釋放數(shù)據(jù)(表2和4)證實發(fā)生了透過陰道屏蔽膜的吸收，因此盡管睪酮的表觀滲透系數(shù)較低，睪酮和睪酮-17-乙酸酯的全身生物利用度還是令人驚奇地存在。實施例3根據(jù)總制造方法制備包含睪酮的環(huán)形陰道內(nèi)給藥裝置，該環(huán)的幾何形狀為7.6mm(截面直徑)，56mm(外徑)，4.5mm(芯直徑)，芯長度分別為65、110和130mm。
本實施例之陰道環(huán)的體外釋放特征見表5。使用實施例2中描述的方法，在足夠體積(500ml-1L)的0.9w/v％鹽水中在37℃的恒定溫度下體外測試雙份環(huán)的釋放特征，不同之處在于時間延長為30天。
可以觀察到，睪酮在30天的監(jiān)控期以基本上零級的模式進(jìn)行釋放。
表5睪酮的體外釋放(μg/天)<
ND未測得實施例4評估包含睪酮的環(huán)形陰道內(nèi)給藥裝置的體內(nèi)釋放特征。具體而言，在4位婦女身上測試芯長度為65mm和110mm的實施例3的陰道環(huán)，所有婦女都有正常的基線睪酮濃度，而且至少已絕經(jīng)1年。以固定的間隔測試睪酮濃度，所得的隨時間的釋放特征見

圖1。在開始的滯后期后，在5天(第1次測量后的第1天)-28天(最后測量)中，在體內(nèi)觀察到基本上零級的釋放。實施例5根據(jù)總制造方法制備包含睪酮-17-丙酸酯的環(huán)形陰道內(nèi)給藥裝置，該環(huán)的幾何形狀為7.6mm(截面直徑)，56mm(外徑)，2mm(芯直徑)，芯長度為90mm。
本實施例之陰道環(huán)的體外釋放特征見表6。使用實施例2中描述的方法，在足夠體積(1L)的0.9w/v％鹽水中在37℃的恒定溫度下體外測試雙份環(huán)的釋放特征，不同之處在于時間為26天，并在240nm處分析睪酮-17-丙酸酯。
表6睪酮-17-丙酸酯的體外釋放
可觀察到，在13天的滯后期后，睪酮-17-丙酸酯在13天的檢測期中以基本上零級的模式釋放。
具信，開始為滯后期而不是通常觀察到的大量釋放期，其原因是該環(huán)是新制成的，而且在使用前沒有儲存至少一個月的時間。
如果使用新制成的環(huán)，建議在使用前將該環(huán)浸泡在0.9w/v％鹽水或自來水中至少5天。如果需要的話，該措施將縮短或消除滯后期。另外，此等滯后期也有可能是希望的，以使患者逐漸適應(yīng)升高的睪酮濃度。在此情況下，應(yīng)使用新制成且未經(jīng)預(yù)浸泡的環(huán)。
在常規(guī)的商品中，推薦儲存在室溫下的環(huán)具有3年的使用期。因此，如果所制成的環(huán)并不是具體地立即用于某些臨床適應(yīng)癥，這些新制成環(huán)中觀察到的滯后期不會延長。
另一方面，如果環(huán)長時間地儲存，首先會觀察到大量釋放期。如果將該環(huán)在0.9w/v％鹽水或自來水中預(yù)浸泡24小時，此等大量釋放期會被縮短或消除。
在高劑量應(yīng)用時，睪酮-17-丙酸酯優(yōu)于睪酮，這是因為釋放量更大，由此僅需要更短的芯長度，并使得以基本上零級的模式共同給藥其他的藥物活性成分成為可能。實施例6如下制備如圖2所示的包含睪酮的子彈形陰道栓將0.50g睪酮分散在4.50g彈性體混合物(100份作為彈性體基礎(chǔ)的四丙氧基硅烷交聯(lián)的硅氧烷(MED-6382，Nusil)和2.5份四丙氧基硅烷(NPOS))中。加入0.025g辛酸亞錫催化劑(活性混合物的0.5％)，充分混合，然后注入22.4mm×10.0mm的陰道栓模具中(圖2中內(nèi)部小的子彈(非連續(xù)輪廓線))。在60℃下固化該混合物5分鐘，制備重量為1.1±0.1g的陰道栓，相當(dāng)于每個陰道栓110mg的睪酮。
將包含2.5％催化劑的約4g非活性彈性體混合物注入37.2mm×21.6mm的陰道栓模具(圖2中較大的子彈)中。將包含睪酮的陰道栓嵌入在較大陰道栓模具中的非活性彈性體混合物中。然后用過量的非活性彈性體混合物填充所述模具，并在60℃下固化5分鐘，制造重量為9.0±0.3g的完整儲藥陰道栓。
體外釋放特征見圖3。使用實施例2中描述的方法，在足夠體積(1L)的0.9w/v％鹽水中在37℃的恒定溫度下體外測試雙份陰道栓的釋放特征。在初始的大量釋放期后，在較長的時間中觀察到基本上零級釋放睪酮。
據(jù)認(rèn)為，如果需要，可在0.9w/v％鹽水或自來水中預(yù)浸泡幾天，由此可縮短或消除該大量釋放期。參考文獻(xiàn)1、Wilson，J.D.(1996)在Goddman和Gilman的治療藥理學(xué)基礎(chǔ)雄性激素(Androgens.InGoddman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics)，第9版(Hardman，J.G.和Limbird，L.E.編輯).McGraw Hill，New York.第1441-1457頁.
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權(quán)利要求
1.一種適用于向女性給藥的管殼或芯型陰道內(nèi)給藥裝置，該裝置包括在聚合物基質(zhì)中的睪酮或睪酮前體，該基質(zhì)被鞘包圍，所述裝置能夠在至少3周的時間中每日以基本上零級的模式釋放睪酮或睪酮前體，所述睪酮或睪酮前體的生理化學(xué)性質(zhì)必須使它們能夠從所述裝置中被釋放出，其每日速率可將睪酮循環(huán)濃度恢復(fù)至正常生理范圍內(nèi)，或者誘導(dǎo)超治療的睪酮濃度，而所述睪酮前體在體內(nèi)被代謝并釋放睪酮。
2.如權(quán)利要求1所述的陰道內(nèi)給藥裝置，其中，所述睪酮前體是酯。
3.如權(quán)利要求2所述的陰道內(nèi)給藥裝置，其中，所述酯是17β-烷醇酯，其優(yōu)選選自于C1-C15飽和或不飽和的支鏈或直鏈烷醇酯。
4.如權(quán)利要求3所述的陰道內(nèi)給藥裝置，其中，所述睪酮前體選自于睪酮-17-乙酸酯和睪酮-17-丙酸酯。
5.如權(quán)利要求1所述的陰道內(nèi)給藥裝置，其中，所述裝置能夠在至少3周、并優(yōu)選最多至12個月的時間中每日釋放至少100μg睪酮或者相當(dāng)于至少100μg睪酮的睪酮前體。
6.睪酮或睪酮前體在制備管殼或芯型陰道內(nèi)給藥裝置中的應(yīng)用，所述裝置用于在至少3周的時間中進(jìn)行基本上零級模式的釋放，所述睪酮或睪酮前體的生理化學(xué)性質(zhì)必須使它們能夠從所述陰道內(nèi)裝置中以基本上零級的模式被釋放出，其每日體外釋放速率為至少100μg睪酮。
7.睪酮或睪酮前體在陰道內(nèi)釋放睪酮或睪酮前體以將睪酮循環(huán)濃度恢復(fù)至正常生理范圍中的應(yīng)用。
8.睪酮或睪酮前體在陰道內(nèi)釋放睪酮或睪酮前體以誘導(dǎo)超治療濃度的睪酮中的應(yīng)用。
全文摘要
一種適用于向婦女或雌性動物給藥的管殼或芯型的陰道內(nèi)給藥裝置。該裝置包括在聚合物基質(zhì)中的睪酮或睪酮前體,該基質(zhì)被鞘包圍,所述裝置能夠在至少3周的時間中以基本上零級的模式釋放睪酮或睪酮前體。該裝置中用于將睪酮循環(huán)濃度恢復(fù)至正常生理范圍內(nèi),或者誘導(dǎo)超治療的睪酮濃度。
文檔編號A61P35/00GK1255056SQ98804913
公開日2000年5月31日 申請日期1998年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月7日
發(fā)明者克萊爾·帕斯莫爾, 克萊爾·吉利根 申請人:蓋倫(化學(xué)制品)有限公司