一種阿奇霉素膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種阿奇霉素膠囊及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 阿奇霉素為15元環大環內酯類抗生素。體外試驗證明阿奇霉素對臨床上多種常 見致病菌有抗菌作用，包括：革蘭陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌仏組3溶血 性鏈球菌）、肺炎（鏈）球菌、溶血性鏈球菌（草綠色鏈球菌）和其他鏈球菌、白喉（棒狀） 桿菌。其分子式為C38H72N2O12，分子量為749. 00。阿奇霉素與其他大環內酯類抗生素相比較， 其對胃酸的穩定性較高，口服后在人體內吸收率高，副作用較輕。由于阿奇霉素在紅霉素的 結構變化，其具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽性球菌、支原體、衣原體以及嗜肺軍 團菌，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌，如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補了 大環內酯類對嗜血桿菌作用較差的不足。臨床用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染 和衣原體所致的傳播性疾病。
[0003] 中國專利文件CN101579327A公開一種阿奇霉素腸溶膠囊及其制備方法，主藥為 阿奇霉素；藥物輔料中加入了乳糖、淀粉、十二烷基硫酸鈉和滑石粉等。該方法中加入乳糖 和淀粉，由于乳糖和淀粉吸濕性較強，再加上阿奇霉素本身原料發澀且吸濕性也較強，所 制備的顆粒流動性較差，膠囊裝量差異較大，工業化生產難于進行。
[0004] 中國專利文件CN103040787A公開了一種阿奇霉素膠囊及其制備方法，以阿奇霉 素為活性成分，輔料包括填充劑、粘合劑和助流劑等；采用擠出拋圓法制成微丸的方法，避 免顆粒吸水性，微丸流動性較好，但該發明不僅制備復雜，而且阿奇霉素膠囊性狀不符合國 家藥典標準。
[0005] 中國專利文件CN103655496A公開一種阿奇霉素分散片及其制備工藝，以阿奇霉 素為活性成分，輔料包括填充劑、崩解劑、甜味劑、助流劑和潤滑劑等；本發明提高了阿奇霉 素分散片的溶出度，加入甜味劑提高了患者服藥順從性，但該發明是采用原粉直接壓片， 無法解決原輔材料的流動性，并且在壓片過程中造成粘沖現象，片重差異較大。
[0006] 中國專利文件CN102895203A公開一種阿奇霉素分散片及其制備方法，以阿奇霉 素為活性成分，輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑等；該發明采用素片包衣，掩蓋了阿奇霉 素的苦澀味，該發明是采用制成顆粒，進行壓片，但也無法解決顆粒的流動性，并且在壓 片過程中造成粘沖現象，片重差異較大。
[0007] 以上發明專利存在共同的問題，因阿奇霉素在臨床具有對人體產生一些不良反 應，胃腸道反應：腹瀉、惡心、腹痛、稀便、嘔吐等；限制了阿奇霉素的臨床使用量。為解決阿 奇霉素的這些缺陷，在過去的幾十年內，人們在制劑方面主要是通過改變制劑配方制得阿 奇霉素腸溶片、胃漂浮型膠囊、栓劑等，可一定程度地減輕阿奇霉素的胃腸道副作用。但是， 最近研究報道，未能證實劑量相等的腸衣型或緩釋型較普通片劑型阿奇霉素的胃腸道毒副 作用減少，兩者胃腸道出血的發生率亦無明顯差異。即改良劑型的做法并不能顯著減少阿 奇霉素胃腸道損傷的副作用。那么更有效的藥劑學手段成為眾多研究者關注的課題，其中 采用新型輔料的研究是解決相關問題的有效藥劑學途徑。

【發明內容】

[0008] 針對現有技術的不足，本發明提供一種阿奇霉素膠囊及其制備方法。通過創新的 輔料選擇和優化的輔料比例，解決了現有藥物顆粒流動性不好、藥物崩解不理想、藥物溶出 度低、穩定性差以及人體生物利用度不高以及在臨床上所產生的胃腸道不良反應等問題。
[0009] 本發明的技術方案如下：

[0022] 本發明所述的阿奇霉素膠囊，其中所述的蒙脫石為藥用蒙脫石。本發明所使用的 原料未特別說明的均為常規市購產品。
[0023] 本發明所述的阿奇霉素膠囊的制備方法，包括以下步驟；
[0024] (1)將蔗糖、蒙脫石粉碎過篩備用，阿奇霉素過篩備用；
[0025] (2)將95 % (w/w)的藥用乙醇加入純化水配制成75~80 % (w/w)乙醇水溶液，備 用；
[0026] (3)按配比稱取阿奇霉素、蔗糖、蒙脫石，混合均勻，然后加入步驟⑵制得的乙醇 水溶液，攪拌混合均勻制成軟材，過篩制得濕顆粒；
[0027] (4)將步驟（3)所制備的濕顆粒干燥，粉碎過篩得干顆粒，備用；
[0028] (5)加入硬脂酸鎂、二氧化硅與步驟（4)制得的干顆粒混合均勻，膠囊填充即得。
[0029] 根據本發明，優選的，
[0030] 步驟⑴中所述的阿奇霉素，過80~100目篩；所述的蔗糖，過110~130目篩； 所述的蒙脫石，過350~400目篩。
[0031] 步驟（3)中所述乙醇水溶液的加入量為總固物的5~10% (w/w);
[0032] 步驟（4)中所述干燥是在50~60°C條件下干燥1~5小時；所述粉碎過篩為過 60~80目篩；所述的干顆粒的水分為2% (w/w)以下。
[0033] 本發明的阿奇霉素膠囊安全、高效，質量可控、使用方便，該膠囊藥物與已有阿奇 霉素膠囊藥物相比，不論是配方還是在制備方法中都有顯著的獨到之處。具體為：
[0034] 1、本發明的阿奇霉素膠囊藥物配方應用蒙脫石為填充劑，使得阿奇霉素膠囊藥物 中大幅度的減少輔料的種類和使用量，崩解時間和溶出速度顯著提高，并且阿奇霉素膠囊 藥物穩定性好，工藝簡便。
[0035] 2、本發明中加入粘合劑蔗糖，其中蔗糖在阿奇霉素膠囊中即起到粘合劑作用，又 起到進一步協同蒙脫石分散作用，促進阿奇霉素膠囊的崩解速度。
[0036] 3、由于阿奇霉素對人體的胃腸道粘膜產生刺激性，在本發明中加入蒙脫石既作 為輔料又作為胃腸道的粘膜保護劑，增加患者的服藥依從性，能夠擴大阿奇霉素臨床的使 用量。
[0037] 綜上所述，本發明提供了一種能夠迅速崩解的阿奇霉素膠囊藥物，極大地提高了 藥物的崩解速度，溶出度高；在確保阿奇霉素膠囊藥物符合質量標準的前提下同時使得其 治療功效不受影響且提高了人體生物利用度，具有重大的創新突破，市場前景良好。
[0038] 下面結合實驗例對本發明做進一步的說明，但不限于此。
[0039] 實驗例1 :崩解劑的篩選實驗
[0040] 在本發明中，由于阿奇霉素為非水溶性，崩解劑的種類與阿奇霉素膠囊藥物的溶 出度及生物利用度密切相關。目前，在制劑研究過程中，最常用的的崩解劑有：羧甲基淀粉 鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（LHPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP)等近二十種，膠囊 劑中的崩解劑自身大多具有較強的吸水膨脹性，從而瓦解片劑的結合力。通常所說的優質 崩解劑是指吸水溶脹度大于5ml/g的崩解劑，膨脹率越大，崩解效果越顯著。崩解劑的選擇 是片劑處方設計中重要的因素之一，研究開發性能優良的崩解劑，或根據不同的崩解劑的 特性選用合適的崩解劑及改進制備工藝，將會使研制開發的膠囊劑具有更加優良的釋藥性 能。
[0041] 對蒙脫石與羧甲基淀粉鈉（CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素（LHPC)、交聯聚乙烯吡 咯烷酮（PVPP)、預膠化淀粉的吸水膨脹度進行試驗研究；見表1。
[0042] 表Ilg樣品充分吸水后的重量和體積數
[0043]
[0044] 由表1中可分析出蒙脫石的溶脹體積較大，為19. 8ml/g;稍小于羧甲基淀粉鈉 (CMS-Na)，大于其它的崩解劑。
[0045] 實驗例2蒙脫石/蔗糖與幾種輔料的崩解性能的比較研究
[0046] 本發明采用相同的顆粒制備方法，以顆粒的崩解時限為考察指標，對蒙脫石/蔗 糖的崩解性能進行研究：見表2。
[0047] 表2幾種輔料崩解時間比較
[0048]
[0049]結果表明;本發明選用蒙脫石/蔗糖為阿奇霉素膠囊藥物的粘合劑，其崩解時限 為較好。
[0050] 實驗例3:處方篩選實驗
[0051] 本發明膠囊劑所擬用的輔料均為藥用輔料級，針對本制劑特點，設計初步篩選的 處方。分別對性狀、脆碎度、崩解時間、溶出度進行考察，并注意觀察制備過程現象。見表3
[0052] 表3阿奇霉素膠囊處方篩選1 (單位：g)
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