專利名稱：通過局部施用含肟化合物的組合物增白角質組織的方法
技術領域：
本發明涉及通過向角質組織，如皮膚，施用組合物而增白角質組織，尤其是哺乳動物的角質組織，的領域。本發明還涉及增白角質組織的方法，它涉及局部施用含肟化合物的組合物。尤其是，本發明涉及通過局部施用這種組合物增白皮膚中色素過度沉著區域的方法。
背景技術：
現在消費者能購得的許多個人護理產品主要是為了改進存在于哺乳動物尤其是人的各類角質組織，如皮膚、毛發和指甲，的健康和/或物理外觀。在這些產品中，許多護膚產品尤其是致力于延緩、減輕或甚至消除通常與皮膚老化或環境對人體皮膚的侵害有關的組織性病變，如皮膚皺紋。
皮膚經受許多外在和內在因素的侵害。外在因素包括紫外線輻射(如來自暴露于陽光)、熱、風、低濕度、刺激性表面活性劑、磨料等。內在因素包括皮膚內部的慢性老化和其它生化變化。這些外在和內在的因素都導致皮膚老化的可見和/或可觸摸的信號，如皺紋、下垂、無彈性、膚色灰黃、皮膚色素沉著的變化和其它與皮膚老化有關的組織性病變。對于許多人，這些變化是表示青春逝去。因此，改善這些信號的護理已經成為具有年輕化意識的社會的熱門話題。護理方法從化妝品乳膏和增濕劑到各種形式的外用劑。
外在或內在因素(如長期暴露于紫外線和慢性老化)可導致皮膚中色素過度沉著區域。一定形式的非均勻色素沉著或過度色素沉著，如成年斑、雀斑、色斑、褐斑、肝色斑點、黃褐斑、cholasma、ephelide、老年色斑、曬斑、黑素斑、褐塊、色塊、斑狀色素沉著、炎癥或炎癥后色素沉著(如由于痤瘡、磨蝕、內生毛發、蟲咬等)、妊娠斑、痣等，它們涉及一定濃度的皮膚中色素，這認為是由于表皮中黑素細胞和角質細胞的變化。處于表皮底部的黑素細胞隨著衰老和/或暴露于外在因素會失去其正常的調節過程并生成過度的色素。該過度的生成過程導致表皮中角質細胞中黑素的致密核周塊的形成，產生色素過度沉著區域。
治療色素過度沉著的皮膚的常規方法包括施用可抑制黑素形成的某些皮膚增白劑，如曲酸、熊果苷、氫醌或抗壞血酸。現有技術報道的這些物質的作用機理是酪氨酸酶抑制作用和/或抑制黑素合成中的其它步驟。酪氨酸酶存在于表皮黑素細胞中的暗色體內并在由酪氨酸形成黑素中催化關鍵步驟。見Goldsmith，L.A.，皮膚的生理學、生物化學和分子生物學，牛津大學出版社，pp.873-903(N.Y.1991)。酪氨酸酶催化酪氨酸的羥基化和DOPA向DOPA醌的氧化
將抑制劑與酪氨酸酶的活性位結合導致減少的黑素的形成。通常可參見Prota，G.黑素和黑素生成，學院出版社有限公司(Academic Press，Inc.)，(圣地亞哥，1992)。DOPA醌向黑素的轉化通過非酶作用或自發化學反應產生，其中一些反應涉及反應性氧或氧基。
遺憾的是，曲酸和熊果苷的效力是有限的。另外，氫醌有副作用，因為抑制劑的氧化產物有細胞毒性。抗壞血酸有化學穩定性的問題，因此難以配制成具有通常所需的貯存期的產品。
類似地，消費者通常經歷與其它角質組織如毛發或指甲有關的問題，其中增白這些組織在一些情況下是所需的。例如，消費者通常需要增白面部或其它身體毛發或指甲床。但是很少有產品能以安全有效的方式增白這些組織，并且在美觀上也是吸引消費者的。
因此需要開發角質組織的增白方法，它更有效、更安全并且涉及的組合物更容易配制。
現在發現含肟化合物的局部用組合物可用于增白角質組織，它包括指甲、毛發和皮膚(尤其是皮膚色素過度沉著的區域)。
發明概述本發明涉及一種增白角質組織的方法，它包括向需要該處理的角質組織局部施用安全及有效量的本發明的組合物，該組合物包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體。更尤其是，本發明涉及按以上方式增白皮膚的方法，如增白皮膚的色素過度沉著區域，以及通過調節皮膚中黑素而增白皮膚的方法。
發明詳述已意外地發現，含一定肟化合物的組合物適用于增白角質組織，它包括增白哺乳動物皮膚中色素過度沉著區域，和增白毛發和指甲床，即當它局部施用于各自的角質組織類型上時。本發明不限于任何特定的作用機理，但認為通過抑制氧化過程起作用，該氧化作用存在于黑素生成的非酶作用步驟中，和/或通過阻止黑素細胞的反應性氧/氧基的刺激作用(氧化性壓力)，后者引發黑素細胞中黑素生成的途徑，例如，它可以在紫外線或陽光暴露下或對黑素細胞的其它內在或外在影響下產生，例如由炎癥引起的。
這里所有百分數和比率，按照組合物總重量計，所有測定在25℃下進行，除非另有說明。
本發明的組合物可包含這里所述的本發明基本成分及任選組分和成份，或由這些成分組成或基本上由這些成分組成。這里所述“基本上由這些成分組成”是指組合物或組分可以包含其它成分，只要該其它成分不明顯改變要求保護的組合物或方法的基本的和新穎的特性。
這里所引用的出版物因此全文引入作為參考。
術語“角質組織”在本文中是指含有角蛋白的置于哺乳動物的最外層的保護覆蓋層，它包括但不限于皮膚、毛發、和指甲(如腳趾甲、手指甲、蹄、表皮等)。
這里“局部施用”指向角質組織表面施用或鋪展本發明的組合物。本發明優選的組合物是那些其形式是在局部施用后打算與角質組織較長時間(如幾個小時)接觸的形式，如典型的應用方式是膏霜、水劑、增濕劑等。
這里術語“皮膚學上可接受的”指所述組合物或組分適于與哺乳動物如人體角質組織接觸，沒有不當的毒性、不相容性、不穩定性、過敏反應等。
這里術語“安全及有效量”指這樣的化合物或組合物用量，它能明顯產生所需效果，但是低至能避免嚴重的副作用，如產生合理益害比，該用量是在技術人員的合理判斷的范圍內。
本發明方法用于增白角質組織，如色素過度沉著的皮膚。這里所述的“過度色素沉著”是指皮膚中黑素的濃度會導致成年斑、雀斑、色斑、褐斑、肝色斑點、黃褐斑、cholasma、ephelide、老年色斑、曬斑、黑素斑、褐塊、色塊、斑狀色素沉著、炎癥或炎癥后色素沉著(如由于痤瘡、磨蝕、內生毛發、蟲咬等)、妊娠斑、痣等，這認為是由于表皮中黑素細胞和角質細胞的變化。
本發明組合物尤其適用于調節與黑素有關的角質組織色素沉著。在本文中，調節角質組織色素沉著包括皮膚增白。皮膚增白涉及減少、盡量降低和/或消除皮膚中存在的黑素(治療性的)和/或延緩、盡量減少和/或防止皮膚中黑素的形成(預防性的)，包括皮膚的過度色素沉著區域。
肟化合物本發明組合物包括安全有效量的肟化合物。該肟化合物可以具有下式結構 其中-R1和-R2獨立地選自烷基、芳基、和雜芳基，其中R1和R2可以以共價鍵結合在一起形成環狀烷基；-M選自＝O、＝S、-SR4和-OR4(當-M為-OR4或-SR4時，存在連接到碳上的氫，-M鍵接到該碳上)和-R4選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；-R3選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；和i選自0和1。
當-R1為芳基時，它優選選自取代和未取代的，優選未取代的，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基和苯基；更優選選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基和苯基；更優選選自2-呋喃基和尤其是苯基。還優選取代有低級烷基或低級烷氧基尤其是甲基或甲氧基的這些芳基；優選的實例包括4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲基呋喃基、和3，5-二甲基呋喃基。
當-R1為烷基時，它優選選自取代和未取代的，優選未取代的，C1-C18烷基，更優選C1-C12，再優選C1-C8，再優選飽和的直鏈C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8。
當-R2為芳基時，它優選選自取代和未取代的，優選未取代的，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基和苯基；更優選選自2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基和苯基；更優選選自2-呋喃基和尤其是苯基。還優選取代有低級烷基或低級烷氧基尤其是甲基或甲氧基的這些芳基；優選的實例包括4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲基呋喃基、和3，5-二甲基呋喃基。
當-R2為烷基時，它優選選自取代和未取代的，優選未取代的，C1-C18烷基，更優選C1-C12，再優選C1-C8，再優選飽和的直鏈C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8。
當-R4為芳基時，它優選自取代或未取代的，優選未取代的苯基。當-R4為烷基時，它優選自取代和未取代的，優選未取代的，C1-C18，更優選C1-C6，更優選C1-C2，更優選C1的烷基。-R4更優選為氫。
當-R3為芳基時，它優選自取代或未取代的，優選未取代的苯基。當-R3為烷基時，它優選自取代和未取代的，優選未取代的，C1-C18，更優選C1-C12，更優選C1-C6，更優選C1-C8，再優選為C1的烷基。但最優選-R3為氫。
當-R6為芳基時，它優選自取代或未取代的，優選未取代的苯基。當-R6為烷基時，它優選自取代或未取代的，優選未取代的，C1-C18，更優選C1-C12，更優選C1-C6，更優選C1-C8，再優選為C1的烷基。-R6更優選為氫。
用于本發明的優選的肟化合物包括其順式和反式或其混合物的形式。在這里涉及單肟型化合物時，“反式”和“順式”是指相對于-M基團的-OR3基團的位置。在反式位中，-OR3與-M相鄰(proximate to)；在順式位中，-OR3遠離(distal to)-M。優選的混合物是近似等量的順式和反式的相同化合物。
符合上述結構式的用于本發明的優選化合物包括二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟、二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(5-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(4-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(4-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟和二-(5-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟；更優選的是二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟、二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟、二-(5-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟和二-(4-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟；更優選的是二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟和二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟；尤其優選的是二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式或反式單肟。
也可以用于本發明的化合物包括順式或反式二-(2-呋喃基)-2-巰基乙烷酮肟、順式或反式二-(2-呋喃基)-2-甲基巰基乙烷酮肟、順式或反式二-(2-呋喃基)硫代乙烷酮單肟；更優選的是順式或反式二-(2-呋喃基)-2-巰基乙烷酮肟、順式或反式二-(2-呋喃基)-2-甲基巰基乙烷酮肟；更優選的是順式或反式二-(2-呋喃基)-2-巰基乙烷酮肟。
也可以用于本發明的化合物包括1-甲基-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-甲基-2-苯基乙烷二酮反式單肟、1-乙基-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-乙基-2-苯基乙烷二酮反式單肟、1-正丙基-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-正己基-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙烷二酮順式或反式單肟、1-甲基-2-(4-甲基苯基)乙烷二酮順式或反式單肟、1-(2-呋喃基)-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-(2-噻吩基)-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-(2-吡咯基)-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-(2-吡咯基)-2-苯基乙烷二酮反式單肟、1-(N-甲基-2-吡咯基)-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-(N-甲基-2-吡咯基)-2-苯基乙烷二酮反式單肟和1，2-二甲基乙烷二酮順式或反式單肟；更優選的是1-甲基-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-甲基-2-苯基乙烷二酮反式單肟、1-乙基-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-乙基-2-苯基乙烷二酮反式單肟、1-正丙基-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-正己基-2-苯基乙烷二酮順式或反式單肟、1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙烷二酮順式或反式單肟、1-甲基-2-(4-甲基苯基)乙烷二酮順式或反式單肟、1-(2-呋喃基)-2-苯基乙烷二酮順式單肟和1-(2-噻吩基)-2-苯基乙烷二酮順式單肟；更優選的是1-甲基-2-苯基乙烷二酮順式單肟、1-甲基-2-苯基乙烷二酮反式單肟和1-乙基-2-苯基乙烷二酮順式單肟；再優選的是1-正己基-2-苯基乙烷二酮順式單肟。
也可以用于本發明的化合物包括N-苯基-2-氧丙酰胺肟、N-苯基甲基-2-氧丙酰胺肟、N-(2-呋喃基-5-甲基)-2-氧丙酰胺肟和N-(2-呋喃基)-2-氧丙酰胺肟；更優選的是N-苯基-2-氧丙酰胺肟、N-苯基甲基-2-氧丙酰胺肟和N-(2-呋喃基-5-甲基)-2-氧丙酰胺肟；再優選的是N-苯基-2-氧丙酰胺肟。
適用于本發明的其它肟化合物包括1H-吲哚-2，3-二酮-3-肟、1-甲基-吲哚-2，3-二酮-3-肟、1-乙基-吲哚-2，3-二酮-3-肟、1-丙基-吲哚-2，3-二酮-3-肟、1-苯基-吲哚-2，3-二酮-3-肟和1-(4-乙基苯基)-吲哚-2，3-二酮-3-肟；更優選的是1H-吲哚-2，3-二酮-3-肟、1-甲基-吲哚-2，3-二酮-3-肟和1-乙基-吲哚-2，3-二酮-3-肟；更優選的是1H-吲哚-2，3-二酮-3-肟。
對于以上指出的用于本發明的肟化合物，若未給出順式或反式的說明的是指非特定的并且表示任一單一形式或兩種形式的混合物。
適用于本發明的其它優選的肟化合物具有以下結構式 其中＝X是＝O或＝S，-R7是氫或0-5個烷基取代基，和-R8是C1-C8烷基。優選的是＝X是＝O。優選的是，-R7是氫或低級烷基，更優選C1-C3烷基，尤其是甲基。優選的是當-R7是烷基時是飽和的。另外，優選的是當-R7是烷基時是未取代的和直鏈的。優選的-R7是氫或單取代基，優選在4-位。
優選的-R8是飽和的。優選的-R8是未取代的。優選的-R8是C1-C3，尤其是C1。優選的是肟化合物是1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟。
在本發明另一優選實施方案中，肟化合物可以具有以下結構式 其中每個X獨立的是O或S，-R7是1-3個烷基取代基，和-R8是C4-C8烷基。優選的X是O。優選的-R7在3-位和/或5-位。優選的-R7是在5-位的單取代基；另外優選的-R7和-R8如上所示。
在其它實施方案中，用于本發明的肟化合物具有以下結構式 其中每個X獨立的是O或S，不超過1個-R9是氫，和1個或2個-R9獨立的是1-3個烷基取代基。優選的X是O。優選的-R9是低級烷基，優選C1-C3烷基，尤其是甲基。優選的-R9是飽和的。優選的-R9是未取代的。優選的-R9是直鏈的。優選的-R9是在3-位和/或5-位。優選的-R9是在5-位的單取代基。
本發明的肟化合物也可以是具有以下α-二胺化合物的結構式 其中每個-R1獨立地選自烷基、芳基、雜芳基和雜環基，或-R1是以共價鍵連接在一起形成環狀烷基或雜環；-R2和-R3是-OR4，在這種情況下在-R2和以共價鍵連接到-R3上的氮之間沒有鍵或極性鍵，每個-R4獨立地選自氫、烷基和芳基，除了當兩個-R1是呋喃基時，兩個-R4都不是甲基之外；或-R2是-O-并且是以共價鍵連接到氮上，該氮以共價鍵連接到-R3上，并且-R3是-O-(在其連接的氮上有正電荷)或無。
在另一實施方案中，肟化合物基本上由這些化合物組成，其中當-R2和-R3為-OH時，并且當兩個-R1都為呋喃基時或-R1以共價鍵連接在一起形成環己二酮結構時，＝NR2和＝NR3采取兩側位式構型。
無論在哪種情況下，以下方式都是優選的。優選的是兩個-R1是相同的結構部分。優選的是兩個-R4是相同的結構部分。
當-R1是芳基時，-R1優選自取代和未取代的、優選未取代的2-羥基苯基和苯基。
當-R1為雜芳基時，-R1優選自取代和未取代的、優選未取代的2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、1-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-噠嗪基、3-異喹啉基、8-嘌呤基、1-(2，3-二氮雜萘基)、2-喹喔啉基、3-呋咱基、3-異噁唑基、2-四唑基和5-四唑基；更優選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基和2-吡咯基；再優選自2-呋喃基和3-呋喃基。最優選-R1為2-呋喃基。
當-R1為雜環基時，-R1優選是在上一自然段中指出的優選的雜芳基的飽和同類物；最優選是2-四氫呋喃基。
當-R1為烷基時，-R1優選自取代和未取代的、優選未取代的C1-C20烷基，更優選C1-C18，更優選C1-C12，再優選C1-C6，再優選C1-C2，最優選C1。優選的烷基-R1是烷基。優選的烷基是直鏈的。
當-R1被取代時，每個取代基優選自烷基和芳基。當取代基是烷基時，它優選自C1-C20烷基，更優選C1-C18，更優選C1-C12，再優選C1-C6，再優選C1-C2，最優選C1。當取代基是芳基時，它優選是苯基。
用于本發明的優選的肟化合物包括具有以下α-二胺化合物的結構式的那些肟化合物 其中-R1如上定義。
用于本發明的優選的肟化合物包括具有以下α-二胺化合物的結構式的那些肟化合物 其中-R1和R4如上定義。在某些實施方案中，這些化合物是以兩側位式構型。
最優選-R4為氫。
當-R4為芳基時，它是取代或未取代的，優選未取代的；優選-R4是苯基。
當-R4為取代的芳基時，取代基優選是-OH。當-R4是烷基時，它是取代或未取代的，優選未取代的，優選自C1-C20烷基，更優選C2-C18，更優選C2-C12，再優選C2-C6，再優選C2-C4，最優選C2。當-R4是取代的烷基時，優選的取代基選自-OH、＝O、羧基、-NH2、-NHR7和-NR72，其中-R7是烷基或芳基。
用于本發明的優選的肟化合物包括二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、和二-(4-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-丙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、和二-(4-丙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟；更優選的是二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(4-乙基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟，它也稱作2-糠偶酰二肟。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。這里使用的“兩側位”和“兩側位式”是指α-二胺肟化合物的-R2和-R3基團的相對位置使得-R2和-R3基團指向相同的方向，這與順式或反式的情況相反，在反式或順式的情形中-R2和-R3基團分別地彼此相互離開地或相互朝向地指向相反的方向。代表性的結構包括 二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(5-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟，和 二-(4-甲基-2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟。
本發明優選采用的化合物還包括二-(2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-乙基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(5-丙基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟；更優選的是二-(2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(4-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。代表性的結構包括 二-(2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(5-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟，和 二-(4-甲基-2-噻吩基)乙烷二酮兩側位式二肟。
本發明優選采用的化合物還包括二-(2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-乙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-乙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-丙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(4-丙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟；更優選的是二-(2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-乙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(4-乙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(5-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(4-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。代表性的結構包括 二-(2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(5-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟，和 二-(4-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟。
本發明優選采用的化合物還包括二-(1-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1，5-二甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1-甲基-5-乙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1-甲基-5-丙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(1-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟；更優選的是二-(1-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1，5-二甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1-甲基-二甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(1-甲基-5-丙基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(1-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。代表性的結構包括 二-(1-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(1，5-二甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟，和 二-(1，4-甲基-2-吡咯基)乙烷二酮兩側位式二肟。優選用于本發明的化合物還包括 二-(2-咪唑基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(1-吡唑基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(2-吡嗪基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(2-嘧啶基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(3-噠嗪基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(3-異喹啉基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(8-嘌呤基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(1-(2，3-二氮雜萘基))乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(2-喹喔啉基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(3-呋咱基)乙烷二酮兩側位式二肟，
二-(3-異噁唑基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(2-四唑基)乙烷二酮兩側位式二肟， 二-(5-四唑基)乙烷二酮兩側位式二肟。
盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。
本發明優選采用的化合物還包括二-(4-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(3-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-丙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(2-羥基)乙烷二酮兩側位式二肟和二-(2-羥基-4-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟；更優選的是二-(4-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(3-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(4-丙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟；再優選的是二-(4-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。代表性的結構包括 二-(4-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟，和 二-(3-乙基苯基)乙烷二酮兩側位式二肟。優選用于本發明的化合物還包括4，5-二(2-呋喃基)-furoxan和4，5-二(2-噻吩基)-furoxan；優選的是4，5-二(2-呋喃基)-furoxan，其代表性結構如下所示 4，5-二(2-呋喃基)-furoxan。
也優選結合入本發明的組合物中的是以上任意化合物的混合物。
優選用于本發明的化合物還包括兩側位式-1，2-環己二酮，其結構式如下 兩側位式-1，2-環己二酮。盡管兩側位式是優選的，它與其它形式(反式和/或順式)的混合物也是可以使用的，尤其是與大約等含量的兩側位式和反式的混合物。
也優選結合入本發明的組合物中的是以上肟化合物的混合物。這些混合物典型的是大約一半的兩側位式和大約一半的反式、并且順式極少(低于約2％)。對于這里提及的化合物，若未給出特定的形式的說明是指非特定的并且表示單一兩側位式形式或它與其它形式的混合物。任何這些混合物優選是至少40％的兩側位式，更優選至少60％，再優選至少80％的兩側位式。
本發明的另一方面涉及具有下式α-二胺結構式的肟化合物
其中-R4如上定義；-B獨立地選自烷基、芳基或雜芳基；優選烷基；更優選C2-C20烷基；更優選C2-C6烷基；更優選乙基。-B優選連接至4-位。
本發明的另一方面涉及具有下式α-二胺結構式的肟化合物 其中-R4和-B如上定義；-B優選連接至5-位。
本發明另一方面涉及具有以下結構式的肟化合物 其中-R4和-B如上定義；-B優選連接至5-位。
本發明最優選的肟化合物選自二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式二肟、1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟及其混合物。
本發明組合物優選包含組合物重量的約0.001％至約20％，更優選約0.01％至約10％，再優選約0.1％至約5％，最優選約0.5％至約5％的肟化合物。
皮膚學上可接受的載體本發明局部用組合物包含用于肟化合物的皮膚學上可接受的載體。這里術語“皮膚學上可接受的載體”指該載體適用于角質組織的局部施用，具有良好的美觀性能，與本發明的活性物及任何其它組分相容，并且不會引起任何不期望的安全或毒性問題。安全有效量的載體為組合物重量的約50％至約99.99％，優選約80％至約99.9％，更優選約90％至約98％，再優選約90％至約95％。
載體可以是多種形式。例如，乳液載體包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和聚硅氧烷包水包油乳液適用于此。
優選的載體包括乳液，如水包油乳液、油包水乳液和聚硅氧烷包水乳液。本領域技術人員可以理解，給定組分將主要分布于水或油/聚硅氧烷相，這取決于組合物中組分的水溶性/分散性。肟化合物主要分散在油相中。尤其優選水包油乳液。
本發明乳液一般含上述溶液和脂質或油。脂質和油可來自于動物、植物或石油，可以是天然的或合成的(即人造的)。優選的乳液也含潤濕劑，如甘油。乳液優選還含約1％至約10％，更優選約2％至約5％的乳化劑，基于載體重量。乳化劑可以是非離子的、陰離子的或陽離子的。適宜的乳化劑公開于，例如1973年8月28日授權Dickert等人的USP 3755560；1983年12月20日授權Dixon等人的USP 4421769；和McCutcheon的洗滌劑和乳化劑，北美版，第317-324頁(1986)。
乳液還可含有消泡劑，使施用于角質組織時最少泡沫形成。消泡劑包括高分子量聚硅氧烷，和其它本領域已知的用于此的物質。
合適的乳液可以具有大范圍的粘度，這取決于所需的產品形式。優選的舉例性的低粘度乳液的粘度為約50厘沲或更低，更優選約10厘沲或更低，最優選約5厘沲或更低。
以下更詳細描述優選的聚硅氧烷包水和水包油乳液。
a)聚硅氧烷包水乳液聚硅氧烷包水乳液含連續的聚硅氧烷相和分散的水相。
(i)連續的聚硅氧烷相本發明優選的聚硅氧烷包水乳液包含約1％至約60％，優選約5％至約40％，更優選約10％至約20％重的連續聚硅氧烷相。連續的聚硅氧烷相以外相存在，它包含或圍繞著下述的不連續的水相。
連續的聚硅氧烷相含聚有機基硅氧烷油。配制優選的聚硅氧烷包油乳液體系以為任選的類視色素提供氧化穩定的載體。這些優選的乳液的連續聚硅氧烷相包含約50％至約99.9％重的有機基聚硅氧烷油和低于約50％重的非聚硅氧烷油。在尤其優選的實施方案中，連續聚硅氧烷相包含至少約50％，優選約60％至約99.9％，更優選約70％至約99.9％，尤其優選80％至約99.9％的聚有機基硅氧烷油，和至多約50％非聚硅氧烷油，優選小于約40％，更優選小于約30％，更優選小于約10％，和最優選小于約2％，基于連續聚硅氧烷相重量。在連續聚硅氧烷相中的非聚硅氧烷油的濃度被最低化或避免在一起以進一步增強組合物中所選類視色素的氧化穩定性。這種類型的聚硅氧烷包油乳液描述于1995年12月11日申請的共同待審US專利申請08/570,275中，以Joseph Michael Zukowaki，Brent WilliamMason，Larry Richard Robinson和Greg George Hillebrand的名義。
組合物中聚有機基硅氧烷油可以是揮發性的非揮發性的、或揮發性的與非揮發性的聚硅氧烷的混合物。術語“非揮發性的”在本文指那些在室溫下為液態并具有100℃或更高的閃點(在一個大氣壓下)的聚硅氧烷。術語“揮發性的”在本文指所有其它的聚硅氧烷油。適宜的聚有機基硅氧烷可選自多種聚硅氧烷，跨越寬的揮發性和粘度范圍。適合的聚有機基硅氧烷油包括聚烷基硅氧烷、環狀聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。
該組合物中聚烷基硅氧烷包括在25℃粘度約0.5至約1,000,000厘沲的聚烷基硅氧烷。這類聚烷基硅氧烷可以通式R3SiO[R2SiO]xSiR3代表，其中R為C1-C30的烷基(優選R為甲基或乙基，更優選甲基；在同一分子中也可以存在不同的烷基)，x為0至約10,000的整數，選擇x可以獲得所需的可達約10,000,000以上的分子量。商購聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷，也稱二甲聚硅氧烷，其實例包括通用電氣公司出售的Vicasil系列，和道康寧公司出售的Dow Corning200系列。合適的聚二甲基硅氧烷的具體實例包括Dow Corning200流體，其粘度0.65厘沲，沸點100℃，DowCorning225流體，粘度10厘沲，沸點大于200℃，和Dow Corning200流體，粘度分別為50,350和12,500厘沲，沸點大于200℃。合適的二甲聚硅氧烷包括那些化學式(CH3)3SiO[(CH3)2SiO]x[CH3RSiO]ySi(CH3)3代表的，其中R為2至30個碳原子的直鏈或支鏈，x和y各為1或更大的整數，選擇x和y可以獲得可達約10,000,000以上的所需的分子量。這些烷基取代的二甲聚硅氧烷的實例包括鯨蠟基二甲聚硅氧烷和月桂基二甲聚硅氧烷。
適用于組合物的環狀聚烷基硅氧烷包括那些化學式[SiR2-O]n代表的，其中R為烷基(優選R為甲基或乙基，更優選甲基)，和n為約3至約8的整數，更優選約3至約7的整數，和最優選約4至約6的整數。當R為甲基時，這些物質一般被稱為環甲聚硅氧烷。商購環甲聚硅氧烷包括Dow Corning244流體，粘度2.5厘沲，沸點172℃，它主要含環甲四聚硅氧烷(即n＝4)，Dow Corning344流體，粘度2.5厘沲，沸點178℃，它主要含環甲五聚硅氧烷(即n＝5)，Dow Corning245流體，粘度4.2厘沲，沸點205℃，它主要含環甲四聚硅氧烷和環甲五聚硅氧烷(即n＝4和5)的混合物，和DowCorning345流體，粘度4.5厘沲，沸點217℃，它主要含環甲四聚硅氧烷、環甲五聚硅氧烷和環甲六聚硅氧烷(即n＝4、5和6)的混合物。
如三甲基硅氧基硅酸酯的物質也適用，它是對應于通式[(CH2)3SiO1/2]x[SiO2]y的聚合物，其中x為約1至約500的整數，y為約1至約500的整數。商購三甲基硅氧基硅酸酯是作為與二甲聚硅氧烷DowCorning593流體的混合物出售的。
二甲聚硅氧烷醇也適用于組合物。這類化合物可用化學式R3SiO[R2SiO]xSiR2OH和HOR2SiO[R2SiO]xSiR2OH表示，其中R為烷基(優選R為甲基或乙基，更優選甲基)和x為0至約500的整數，選擇x以獲得所需的分子量。商購二甲聚硅氧烷一般是以與二甲聚硅氧烷或環甲聚硅氧烷的混合物出售(如Dow Corning1401、1402和1403流體)。
聚烷基芳基硅氧烷也適用于組合物。尤其是粘度約15至約65厘沲(25℃)的聚甲基苯基硅氧烷。
這里優選的聚有機基硅氧烷選自聚烷基硅氧烷、烷基取代的二甲聚硅氧烷、環甲聚硅氧烷、三甲基硅氧烷硅酸酯、二甲聚硅氧烷醇、聚烷基芳基硅氧烷及其混合物。這里更優選聚烷基硅氧烷和環甲聚硅氧烷。在聚烷基硅氧烷中優選的是二甲聚硅氧烷。
如上所述，連續聚硅氧烷相可含一種或多種非聚硅氧烷油。合適的非聚硅氧烷油的在約1個大氣壓下的熔點為約25℃或更低。用于連續聚硅氧烷相的非聚硅氧烷油的實例是局部用個人護理產品的化學領域中熟知的那些，其中產品是以油包水乳液形式，例如礦物油、植物油、合成油、半合成油等。
(ii)分散的水相本發明的局部用組合物包含約30％至約90％，更優選約50％至約85％，最優選約70％至約80％的分散的水相。在乳液技術中，術語“分散相”是本領域技術人員熟知的術語，它指懸浮于或被包圍于連續相中的小顆粒或液滴。分散相也稱為內相或不連續相。分散的水相是懸浮于或被包圍于上述連續聚硅氧烷相中的小水滴或顆粒分散體。
水相可以是水，或水和一種或多種水可溶或水可分散成分的結合。這類任選成分的非限制性實例包括增稠劑、酸、堿、鹽、螯合劑、膠、水溶性或水分散性醇和多元醇、緩沖劑、防腐劑、防曬劑、色料等。
本發明局部用組合物一般包含約25％至約90％，優選約40％至約80％，更優選約60％至約80％的在分散的水相中的水，按組合物重量計。
(iii)分散水相的乳化劑本發明的聚硅氧烷包水乳液優選包括乳化劑。在優選的實施方案中，組合物含約0.1％至約10％的乳化劑，更優選約0.5％至約7.5％，最優選約1％至約5％的乳化劑，按組合物重量計。乳化劑有助于將水相分散和懸浮于連續的聚硅氧烷相中。
這里可以采用多種乳化劑，以形成優選的聚硅氧烷包水乳液。已知的或傳統的乳化劑可用于該組合物，只要所選的乳化劑與組合物的基本成分是化學上和物理上相容的，并且產生了所需的分散性能。合適的乳化劑包括聚硅氧烷乳化劑，不含硅的乳化劑及其混合物，它們是局部用個人護理產品領域的技術人員已知的。優選地，這些乳化劑具有小于約14的HLB值，更優選約2至約14，最優選約4至約14。HLB值不在該范圍內的乳化劑可以與其它乳化劑結合使用，以達到落入該范圍的組合的有效重均HLB。
優選聚硅氧烷乳化劑。這里使用多種聚硅氧烷乳化劑。這些聚硅氧烷乳化劑一般是有機改性的有機基聚硅氧烷，本領域技術人員也稱之為聚硅氧烷表面活性劑。適用的聚硅氧烷乳化劑包括二甲聚硅氧烷共聚多元醇。這些物質是這樣的聚二甲基硅氧烷，它們已被改性以包括聚醚側鏈，如聚環氧乙烷鏈、聚環氧丙烷鏈，這些鏈的混合物，以及含有同時衍生自環氧乙烷和環氧丙烷的部分的聚醚鏈。其它實例包括烷基改性的二甲聚硅氧烷共聚多元醇，即含C2-C30側鏈的化合物。其它適用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇還包括具有各種陽離子、陰離子、兩性和兩性離子側基部分的物質。
這里采用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇乳化劑可用下式表示 其中R為C1-C30直鏈、支鏈或環狀烷基，和R2選自由以下組成的基團--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m-H，和--(CH2)n--O--(CH2CHR3O)m--(CH2CHR4O)o--H，其中n為3至約10的整數；R3和R4選自由H和C1-C16直鏈或支鏈烷基組成的基團，使得R3和R4不同時一樣；和m、o、x和y的選擇使得分子具有約200至約10,000,000的整體分子量，并且m、o、x和y各自選自零或更大的整數，使m和o不同時為零，和z獨自選自1或更大的整數。認識到可以獲得這些共聚多元醇的位置異構體。上述含有R3和R4基團的R2部分的化學代表式并不是限制性的，而是為了方便而示出來的。
上一段落中結構中示出的聚硅氧烷表面活性劑也可以使用，其中R2為-(CH2)n-O-R5，其中R5為陽離子、陰離子、兩性的或兩性離子的部分，雖然它不被嚴格的分類為二甲聚硅氧烷共聚多元醇。
這里用做乳化劑的二甲聚硅氧烷共聚多元醇和其它聚硅氧烷表面活性劑的非限制實例包括具有聚環氧乙烷側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚環氧丙烷側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚環氧乙烷和聚環氧丙烷混合側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有聚氧化(乙烯)(丙烯)混合側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有有機甜菜堿側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有羧酸酯(鹽)側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、具有季銨鹽側鏈的聚二甲基硅氧烷聚醚共聚物、以及含有C2-C30直鏈、支鏈或環狀烷基部分側基的上述共聚物的進一步改性物。這里使用的道康寧公司出售的二甲聚硅氧烷共聚多元醇的實例有DowCorning190、193、Q2-5220、2501蠟、2-5324流體和3225C(后者以與環甲聚硅氧烷混合物的形式出售)。商購的鯨蠟基二甲聚硅氧烷共聚多元醇為與聚甘油基-4異硬脂酸酯(和)月桂酸己酯的混合物，商品為ABILWE-09(購自Goldschmidt)。商購的鯨蠟基二甲聚硅氧烷共聚多元醇也為與月桂酸己酯(和)聚甘油基-3油酸酯(和)鯨蠟基二甲聚硅氧烷的混合物，以商品ABILWS-08出售(也購自Goldschmidt)。二甲聚硅氧烷共聚多元醇的其它非限制性實例還包括月桂基二甲聚硅氧烷共聚多元醇、二甲聚硅氧烷共聚多元醇乙酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇己二酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇胺、二甲聚硅氧烷共聚多元醇二十二烷酸酯二甲聚硅氧烷共聚多元醇丁醚、二甲聚硅氧烷共聚多元醇羥基硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇異硬脂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇月桂酸酯、二甲聚硅氧烷共聚多元醇甲醚、二甲聚硅氧烷共聚多元醇磷酸酯、和二甲聚硅氧烷共聚多元醇硬脂酸酯。見國際化妝品成分詞典，第5版，1993。
這里采用的二甲聚硅氧烷共聚多元醇乳化劑例如描述于USP 4960764，1990年10月2日授權Figueroa，Jr.等人；歐洲專利EP330369，1989年8月3日公開，屬于SanoGueira；G.H.Dahms等人的“聚硅氧烷共聚多元醇提供的新配方可能性”，化妝品及盥洗用品，第110卷，第91-100頁，1995年3月；M.E.Carlotti等人的“W/O-S乳液的最優化及酯結構和乳液性能之間的定量關系研究”，分散體科學與技術雜志，13(3)，315-336(1992)；P.Hameyer的“有機的和有機聚硅氧烷乳化劑在化妝品油包水乳液制劑中的可比性技術研究”，HAPPI28(4)，第88-128頁(1991)；J.Smid-Korbar等人的“聚硅氧烷表面活性劑在乳液中的有效性和適用性”，Provisional Communication，International Journal of CosmeticScience，12，135-139(1990)；和D.G.Krzysik等人的“用于油包水體系的新聚硅氧烷乳化劑”，藥品及化妝品工業，第146(4)卷，第28-81頁(1990年4月)。
這里采用的不含硅乳化劑包括各種非離子的和陰離子的乳化劑，如糖酯和多酯，烷氧基化糖酯和多酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油基酯、多元醇的C1-C30酯、多元醇的C1-C30醚、磷酸烷基酯、聚氧化烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酸酯、皂類及其混合物。其它適用的乳化劑例如描述于McCutcheon的洗滌劑和乳化劑，北美版(1986)，Allured出版公司出版；USP 5011681，1991年4月30日授權Ciotti等人；USP 4421769，1983年12月20日授權Dixon等人；和USP 3755560，1973年8月28日授權Dickert等人。
這些不含硅乳化劑的非限制性實例包括聚乙二醇20脫水山梨醇單月桂酸酯(Polysorbate 20)、聚乙二醇5大豆甾醇、Steareth-20、Ceteareth-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、Ceteth-10、Polysorbate80、磷酸鯨蠟酯、磷酸鉀鯨蠟酯、二乙醇胺磷酸鯨蠟酯、Polysorbate 60、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、聚氧化乙烯20脫水山梨醇三油酸酯(Polysorbate 85)、單月桂酸脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯4月桂醚硬脂酸鈉、聚甘油基-4異硬脂酸酯、月桂酸己酯、Steareth-20、Ceteareth-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、Ceteth-10、二乙醇胺磷酸鯨蠟酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯及其混合物。
b)水包油乳液其它優選的局部用載體包括水包油乳液，它具有連續的水相和分散其中的憎水水不溶相(油相)。合適的水包油乳液載體的實例描述于1991年12月17日授權Turner，D.J.等的US 5073371和US 5073372。以下詳細描述尤其優選的水包油乳液，它含有結構性試劑、親水表面活性劑和水。
(i)結構性試劑優選的水包油乳液包含結構性試劑以輔助液晶凝膠網絡結構的形成。不受理論束縛，認為結構性試劑助于提供組合物以產生組合物穩定性的流變性能。結構性試劑也可以作為乳化劑或表面活性劑。優選的本發明組合物含組合物重量的約0.5％至約20％，更優選約1％至約10％，再優選約1％至約5％的結構性試劑。
本發明優選的結構性試劑選自硬脂酸、棕櫚酸、十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、硬脂酸、棕櫚酸、平均大約有1-5個環氧乙烷單元的十八烷醇的聚乙二醇醚、平均大約有1-21個環氧乙烷單元的十六烷醇的聚乙二醇以及它們的混合物。優選的結構性試劑要從十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、平均大約有2個環氧乙烷單元的十八烷醇的聚乙二醇醚(steareth-2)、平均大約有21個環氧乙烷單元的十八烷醇的聚乙二醇醚(steareth-21)、平均大約有2個環氧乙烷單元的十六烷醇的聚乙二醇醚以及它們的混合物中選擇。更優選的結構性試劑是從硬脂酸、棕櫚酸、十八烷醇、十六烷醇、二十二烷醇、steareth-2、steareth-21以及它們的混合物中選擇。
(ii)親水的表面活性劑優選的水包油乳液含有至少一種含量大約在0.05％～10％之間，優選的是大約在1％～6％之間，更優選大約在1％～3％之間的親水的表面活性劑，它可以分散在水相中的憎水性物質(按局部用載體重量的百分數計)。該表面活性劑至少要親水以能夠在水中足夠地分散。
適用的表面活性劑包括大量已知的陽離子的、陰離子、兩性離子和兩性的表面活性劑。參見，1986年由Allured Publishing Corporation出版的McCutcheon的洗滌劑與乳化劑(北美版)；美國專利No.5,011,681；美國專利No.4,421,769；美國專利N0.3,755,560；這些文獻在這里全文作為參考。
選擇確切的表面活性劑要根據組合物的PH值和存在的其它成份。
優選陽離子表面活性劑，特別是二烷基季銨鹽化合物，陽離子表面活性劑的例子在下列文獻中都有說明美國專利No.5,151,209；美國專利No.5,151,210；美國專利No.5,120,532；美國專利No.4,387,090；美國專利No.3,155,591；美國專利No.3,929,678；美國專利No.3,959,461；1979年M.C.Publishing Co.出版公司的McCutcheon的洗滌劑與乳化劑(北美版)；1949年Interscience Publishers于紐約出版的Schwartz等人的表面活性劑及其化學與技術。所有這些文獻在這里都作為參考。這里有用的陽離子表面活性劑包括有下列分子式的陽離子銨鹽 其中，R1是一個含有大約12～30個碳原子的烷基，或者含有大約12～30個碳原子的芳香族的芳基或烷芳基；R2、R3和R4要各自從氫、含有大約1～22個碳原子的烷基或者含有大約12～22個碳原子的芳香族的芳基或烷芳基中選擇；X是任何相匹配的陰離子，更優選從氯、溴、碘、乙酸根、磷酸根、硝酸根、硫酸根、甲基硫酸根、乙基硫酸根、甲苯磺酸根、乳酸根、檸檬酸根、乙醇酸根以及它們的混合物中選擇。另外，烷基R1、R2、R3和R4也可以含有酯鍵和/或醚鍵，或者羥基或氨基取代基(例如，烷基可以含有聚乙二醇和聚丙二醇部分)。
更優選的是，R1是一個含有大約12～22個碳原子的烷基；R2從H或含有大約1～22個碳原子的烷基中選擇；R3和R4從氫、含有大約1～3個碳原子烷基中選取；X則如前所述。
最優選的是，R1是一個含有大約12～22個碳原子的烷基；R2、R3和R4從氫、含有大約1～3個碳原子烷基中選擇；X則如前所述。
作為一個替代的辦法，其它有用的陽離子乳化劑包括氨基酰胺，其中上述的結構中R1替換為R5CO-(CH2)n-，其中R5是含有大約12～22個碳原子的烷基，n是大約2～6的一個整數，優選的是大約2～4的一個整數，更優選的是大約2～3的一個整數。非限制性的這些陽離子乳化劑包括硬脂酰胺基丙基氯化磷酸PG-dimonium，二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸(ethosulfate)乙基dimonium，硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化銨，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸銨，硬脂酰胺基丙基二甲基氯化銨、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸銨以及它們的混合物。尤其優選二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium。
非限制性的季銨鹽陽離子表面活性劑幾個例子可以是從十六烷基氯化銨、十六烷基溴化銨、十二烷基氯化銨、十二烷基溴化銨、硬脂基氯化銨、硬脂基溴化銨、十六烷基二甲基氯化銨、十六烷基二甲基溴化銨、十二烷基二甲基氯化銨、十二烷基二甲基溴化銨、硬脂基二甲基氯化銨、硬脂基二甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基三甲基溴化銨、硬脂基三甲基氯化銨、硬脂基三甲基溴化銨、十二烷基二甲基氯化銨、硬脂基二甲基十六烷基二動物脂基二甲基氯化銨、二-十六烷基氯化銨、二-十六烷基溴化銨、二-十二烷基氯化銨、二-十二烷基溴化銨、二-硬脂基氯化銨、二-硬脂基溴化銨、二-十六烷基甲基氯化銨、二-十六烷基甲基溴化銨、二-十二烷基甲基氯化銨、二-十二烷基甲基溴化銨、二硬脂基甲基氯化銨、二硬脂基甲基溴化銨以及它們的混合物中選擇的那些例子。其它的季銨鹽包括那些其中C12-C30烷基碳鏈是由動物脂脂肪酸或椰油脂肪酸衍生的。其中“動物脂基”一詞是指一個由通常含C16～C18范圍內的烷基的混合物的動物脂肪酸衍生的烷基(通常是加氫的動物脂肪酸)，而“椰油”一詞是指由通常含C12-C14的烷基混合物的椰油脂肪酸衍生的一個烷基。由這些動物脂和椰子得到的幾個季銨鹽的例子包括二動物脂基二甲基氯化銨，二動物脂基二甲基甲基硫酸銨、二(加氫動物脂基)二甲基氯化銨、二(加氫動物脂)二甲基醋酸銨、二動物脂二甲基磷酸銨、二動物脂二甲基硝酸銨、二(椰油烷基)二甲基氯化銨、二(椰油烷基)二甲基溴化銨、動物脂氯化銨、椰油基氯化銨、硬脂酰胺基丙基酸PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸乙基dimonium、硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化銨，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸銨、硬脂酰胺基丙基二甲基氯化銨、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸銨以及它們的混合物。具有酯鍵的烷基的季銨化合物的實例是二動物脂基氧乙基二甲基氯化銨。
更優選的陽離子表面活性劑可以從二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、二-十二烷基二甲基氯化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、二-十四烷基二甲基氯化銨、二-十六烷基二甲基氯化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、硬脂酰胺基丙基氯化磷酸PG-dimonium、硬脂酰胺基丙基乙硫酸乙基dimonium、硬脂酰胺基丙基二甲基(十四烷基乙酸)氯化銨，硬脂酰胺基丙基二甲基cetearyl甲苯磺酸銨、硬脂酰胺基丙基二甲基氯化銨、硬脂酰胺基丙基二甲基乳酸銨以及它們的混合物中選擇。
最優選的陽離子表面活性劑可以從二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium、二-十二烷基二甲基氯化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、二-十四烷基二甲基氯化銨、二-十六烷基二甲基氯化銨及其混合物中選擇。
陽離子表面活性劑與結構性試劑的優選結合是二十二烷酰胺基丙基氯化PG-dimonium和/或二十二烷基醇，其中優選對其比例進行優化以維持或增強物理和化學穩定性，尤其是當這種結合含有離子和/或極性大的溶劑時。這一結合尤其適用于輸送防曬劑，如氧化鋅和甲氧基肉桂酸辛酯。
各種陰離子表面活性劑都適用于本發明。見Laughlin等人的美國專利3929678(1975年12月30日授權)該專利內容已全部列入本文供參考。陰離子表面活性劑的非限制性實例包括烷酰基羥乙磺酸鹽和烷基硫酸鹽與烷基醚硫酸鹽。一般烷酰基羥乙磺酸鹽可以式RCO-OCH2CH2SO3M表示，其中R是約10-約30個碳原子的烷基或鏈烯基，M是水溶性陽離子，如銨、鈉、鉀及三乙醇胺。這些羥乙磺酸鹽的非限制性實例包括選自椰油酰基羥乙磺酸銨、椰油酰基羥乙磺酸鈉、月桂酰基羥乙磺酸鈉、硬脂酰基羥乙磺酸鈉及它們的混合物的烷酰基羥乙磺酸鹽。
烷基硫酸鹽和烷基醚硫酸鹽通常可用式ROSO3M和RO(C2H4O)xSO3M表示，式中R是約10-約30個碳原子的烷基或鏈烯基，x是約1-約10、M是水溶性陽離子如銨、鈉、鉀及三乙醇胺。另一類適用的陰離子表面活性劑是硫酸與有機物反應產物的水溶性鹽，其通式為R1-SO3-M
式中R1是選自含約8-約24，優選約10-約16個碳原子直鏈或支鏈的飽和脂族烴基，M是陽離子。其它合成的陰離子表面活性劑還包括稱為琥珀酰胺酸鹽、含約12-約24個碳原子的烯烴磺酸鹽及β-烷氧基鏈烷磺酸鹽的一類。這類物質的實例有月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸銨。
適用于本發明的其它陰離子物質是通常含約8-約24個碳原子，優選約10-約20個碳原子的脂肪酸皂(即堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽)。制皂用脂肪酸可從天然來源如從植物或動物中取得的甘油酯(如棕櫚油、椰子油、大豆油、蓖麻油、牛脂、豬脂等)中獲得。脂肪酸也可由合成方法制得。上面引用的美國專利4557853已對皂類作了較詳細的說明。
本發明也可以使用兩性和兩性離子表面活性劑。能用于本發明組合物的兩性和兩性離子表面活性劑實例包括那些可概括地稱為脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂基可以是直鏈或支鏈，且其中一個脂族取代基含約8-約22個碳原子(優選C8-C18)，一個含陰離子水溶性基團，如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。其實例是烷基亞氨基乙酸鹽及通式為RN[(CH2)mCO2M]2與RNH(CH2)mCO2M的亞氨基二鏈烷酸鹽與氨基鏈烷酸鹽，其中m是1-4，R是C8-C22烷基或鏈烯基，M是氫、堿金屬、堿土金屬、銨或烷醇銨。咪唑啉鎓與銨的衍生物也包括在內。適用的兩性表面活性劑的具體實例包括3-十二烷基-氨基丙酸鈉，3-十二烷基氨基丙烷磺酸鈉、N-烷基氨基乙磺酸，如根據美國專利2658072提出的十二烷基胺與羥乙磺酸鈉反應制得的N-烷基氨基乙磺酸，該專利內容已全部列入本文供參考；N-高級烷基天冬氨酸如根據美國專利2438091制造的，其內容已全部列入本文供參考，以及如美國專利2528378中所述的以商名“Miranol”銷售的產品，該專利內容已全部列入本文供參考。其它適用的兩性表面活性劑包括磷酸鹽，如椰油酰胺基丙基PG-二甲基氯化銨磷酸鹽(如從Mona公司商購的Monaquat PTC)。
也適用于本發明作為兩性或兩性離子表面活性劑的是甜菜堿。甜菜堿的實例包括高級烷基甜菜堿如椰油基二甲基羧甲基甜菜堿，月桂基二甲基羧甲基甜菜堿、月桂基二甲基α羧乙基甜菜堿、鯨蠟基二甲基羧甲基甜菜堿、鯨蠟基二甲基甜菜堿(從Lonza公司購買的Lonzaine 16SP)、月桂基雙-(2-羥乙基)羧甲基甜菜堿、硬脂基雙-(2-羥丙基)羧甲基甜菜堿、油基二甲基γ-羧丙基甜菜堿、月桂基雙-(2-羥丙基)α-羧乙基甜菜堿、椰油基二甲基磺基丙基甜菜堿、硬脂基二甲基磺基丙基甜菜堿、月桂基二甲基磺基乙基甜菜堿、月桂基雙-(2-羥乙基)磺基丙基甜菜堿以及酰胺基甜菜堿與酰胺基磺基甜菜堿(其中RCONH(CH2)3基團連接到甜菜堿的氮原子上)、油基甜菜堿(從Henkel公司購買的兩性VelvetexOLB-50)以及椰油酰胺基丙基甜菜堿(從Henkel公司購買的Velvetex BK-35和BA-35)。
其它適用的兩性和兩性離子表面活性劑包括磺基甜菜堿(sultaine)和羥基磺基甜菜堿，如椰油酰胺基丙基羥基磺基甜菜堿(從Rhone-Poulenc公司購買的MiratainCBS)及對應于式RCON(CH3)CH2CH2CO2M的鏈烷酰基N-甲基甘氨酸鹽，其中R是約10-約20個碳原子的烷基或鏈烯基，M是水溶性陽離子，如銨、鈉、鉀和三烷醇胺(如三乙醇胺)，優選的實例是月桂酰基N-甲基甘氨酸鈉。
(iii)水優選的水包油乳液本發明的組合物含有大約25％～98％、優選的是大約65％～95％、更優選的是大約70％～90％的水，按局部用載體重量計。
憎水相分散于連續的水相中。憎水相可含水不溶性或部分地水溶性物質，如本領域已知的包括但不限于這里參照水包聚硅氧烷乳液中描述的聚硅氧烷和參照乳液在上面描述的其它油和脂類。
本發明的局部用組合物(包括但不限于水劑和乳膏形式)可含有一種皮膚學上可接受的柔膚劑。這樣的組合物優選的是含有約2％到約50％的柔膚劑。這里使用的“柔膚劑”是指用于防止或減輕皮膚干燥，同時也保護皮膚的物質。已知有很多種合適的柔膚劑可以在此使用。在Sagarin，化妝品科學與技術，第二版，Vol.1.pp.32-43(1972)中介紹了很多適合作為柔膚劑的物質的實施例，本文在此引用作為參考。優選的柔膚劑是甘油。甘油的用量為約0.001至約20％，更優選約0.01至10％，最優選約0.1至約5％，例如3％。
根據本發明的水劑和乳膏通常含有一個溶液載體體系和一種或多種柔膚劑。水劑典型的是含約1％到約20％，優選的是約5％到約10％的柔膚劑；約50％到約90％，優選的是約60％到約80％的水；和上述用量的法呢醇。膏霜典型的是含約5％到約50％，優選的是約10％到約20％的柔膚劑；約45％到約85％，優選的是約50％到約75％的水；和上述用量的法呢醇。
根據本發明的油膏可含有一種普通的動物或植物油或半固體烴(油質的)載體基質；可吸收水來形成乳液的吸收油膏基質；或水溶性載體，如水溶性溶液載體。油膏還含有增稠劑，如Sagarin，化妝品科學與技術，第二版，Vol.1.pp.72-73(1972)中描述的增稠劑，本文在此引用作為參考；與/或柔膚劑。例如，油膏可含有約2％到約10％的柔膚劑；約0.1％到約2％的增稠劑；及上述用量的法呢醇。
本發明的用于清洗的組合物(“清洗劑”)配方中有合適的載體，例如象上面所描述的，優選的是組合物中除含有上述用量的肟化合物，還含有約1％到約90％，更優選的是約5％到約10％的皮膚學上可接受的表面活性劑。合適的表面活性劑選自陰離子，非離子，兩性離子，兩性(amphoteric)和兩性(ampholytic)表面活性劑，以及這些表面活性劑的混合物。這樣的表面活性劑對于洗滌技術的技術人員來說是十分熟知的。可能的表面活性劑的非限制性實施例包括isoceteth-20，甲基椰油酰基牛磺酸鈉，甲基油酰牛磺酸鈉，和月桂基硫酸鈉。1989年1月24日授權Kowez等人的U.S.P.No 4,800,197中介紹了在這里可使用的表面活性劑的實施例，本文在此被完全引用作為參考。Allured出版公司出版的McCutcheon的洗滌劑和乳化劑北美版(1986)中描述了更多種類的在這里可使用的其它表面活性劑的實施例。可選擇的是，清洗組合物可含有在清洗組合物中常使用的其它物質，這些物質的用量在其技術已確定的標準上。
清洗組合物的物理形態并不關鍵。組合物可以是，例如香皂條，浴液，香波，洗浴凝膠，頭發調理劑，頭發滋養劑，膏劑，或摩絲。香皂條是最優選的形式，因為它是用于清洗皮膚的最通常的清潔劑的形式。漂洗型的清洗組合物，如香波需要一個傳輸系統來使足夠量的活性組分附著在皮膚和頭皮上。優選的傳輸系統涉及到不溶性復合物的使用。要了解這樣的傳輸系統的更完全的公開內容，見1989年5月30日授權Barford等人的U.S.P.4,835,148。
這里使用的術語“粉底”指液體，半液體，半固體，或固體皮膚化妝品，其中包括水劑，乳膏，凝膠，糊劑，粉餅，以及類似物質，但并不僅限于此。典型的是粉底在大面積的皮膚上使用，例如在面部，提供特別的外觀。粉底典型地是為有色化妝品，如胭脂，腮紅，撲面粉以及類似物質提供一個粘附基底，有助于掩蓋皮膚缺陷，為皮膚提供一個光滑，平坦的外觀。本發明的粉底包含皮膚學上可接受的用于法呢醇的載體，而且也包含常用組分，如油，著色劑，色料，柔膚劑，香料，蠟，穩定劑，以及類似物質。例如，在1995年4月28日申請的Marcia L.Canter，Brain D.Barford，和Brain D.Hofrichter的共同待審申請08/430,961和1993年1月23日公開的UK專利申請GB2274585-A中描述一些舉例的載體和在此適用的其它組分。
任選組分本發明組合物可包含多種其它組分，如通常用于給定產品類型的組分，只要它們不會不可接受地改變本發明的有益效果。
在優選的實施方案中，當組合物將與哺乳動物角質組織接觸時，這些任選組分應適合施用于哺乳動物角質組織，即當它們引入組合物中時，它們適宜與哺乳動物，尤其是人體，角質組織接觸而無合理的醫學判斷范圍內的不當的毒性、不相容性、不穩定性、變性反應等。CTFA化妝品成分手冊，第2版(1992)描述了多種常用于護膚工業的非限制性化妝品及藥物成分，它們適用于本發明組合物。這些成分類的實例包括磨料、吸收劑、美觀組分如香料、顏料、著色劑、精油、皮膚增感劑(skinsensate)、收斂劑等(如丁子香油、薄荷醇、樟腦、桉樹油、丁子香酚、乳酸薄荷醇酯、金縷梅餾出物)、抗痤瘡劑、抗結塊劑、防泡劑、抗微生物劑(如丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化劑、粘結劑、生物添加劑、緩沖劑、增量劑、螯合劑、化學添加劑、色料、化妝品收斂劑、化妝品殺生劑、變性劑、藥物收斂劑、外用止痛劑、成膜劑如有助于組合物的成膜性和親和性的聚合物(如二十碳烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物)、遮光劑、pH調節劑、推進劑、還原劑、多價螯合劑、皮膚增白和增亮劑(如氫醌、曲酸、抗壞血酸、抗壞血酸基磷酸鎂、抗壞血酸基葡糖胺)、皮膚調理劑(如濕潤劑，包括多種多樣的和非閉塞性成分)、皮膚舒適和/或愈合劑(如泛醇和其衍生物如乙基泛醇)、蘆薈、泛酸及其衍生物、尿囊素、紅沒藥醇、及甘草酸二鉀)、皮膚處理劑、增稠劑、和維生素及其衍生物。
但是在本發明任何實施方案中，此處使用的活性物可由其設想的作用模式或由其提供的效果來分類。但是，應理解此處的活性物在某些情況下提供多于一種的效果或通過多于一種的作用模式發生作用。因此該分類是為了方便而不是限制活性物為特定的指出的作用。脫皮屑活性物在本發明的組合物內可以加入安全且有效用量的脫皮屑活性物，更優選的是占組合物重量的約0.1％到約10％，更優選的是約0.2％到約5％，同樣優選的是約0.5％到約4％。脫皮屑活性物可增強本發明的改善皮膚外觀的優點。例如，脫皮屑活性物有助于改善皮膚質地(如光滑度)。一類適用于此的脫皮屑體系含巰基化合物和兩性離子表面活性劑并描述于1995年6月7日申請的Donald L.Bissett的共同待審專利申請08/480,632中，相應于6/29/95申請的PCT申請US 95/08136。另一類適用于此的脫皮屑體系含水楊酸和兩性離子表面活性劑，并描述于1995年11月13日申請的共同待審專利申請08/554,944中，它是1994年3月9日申請的Bissett的繼續申請08/209,401，相應于11/4/94申請并于5/18/95公開的PCT申請94/12745中。例如這些申請中描述的兩性離子表面活性劑也可用作這里的脫皮屑劑，尤其優選鯨蠟基甜菜堿。
抗痤瘡活性物本發明組合物可包含安全有效量的一種或多種抗痤瘡活性物。適用的抗痤瘡活性物的例子有間苯二酚、硫黃、水楊酸、紅霉素、鋅等。其它適用的抗痤瘡活性物的實例描述于1997年3月4日授權McAtee等人的USP 5607980。
抗皺紋活性物/抗萎縮活性物本發明組合物可還包含安全有效量的一種或多種抗皺紋或抗萎縮活性物。這里適用的該活性物的實例有含硫的D和L氨基酸及其衍生物和鹽，尤其是N-乙酰基衍生物，其優選的實例是N-乙酰基-L-半胱氨酸；硫醇，如乙硫醇；羥基醇(如乙醇酸，乳酸，等)、植酸、硫辛酸；溶血磷脂酸、脫皮劑(如苯酚等)、維生素B3化合物及類視色素，它們增強本發明角質組織外觀的益處，尤其是在調節角質組織狀況如皮膚狀況上。a).維生素B3化合物本發明組合物包含安全和有效量的維生素B3化合物。正如共同待審的US申請No.08/834,010(1997年4月11日申請，對應于國際公開WO97/39733A1，1997年10月30日公開)中描述的，維生素B3化合物尤其適用于調節皮膚狀況。當它存在于本發明組合物中時，組合物優選包含其重量的約0.01％至約50％，更優選約0.1％至約10％，更優選約0.5％至約10％，和再優選約1％至約5％，最優選約2％至約5％的維生素B3化合物。
這里的“維生素B3化合物”是指具有下式的化合物 其中R為-CONH2(即煙酰胺)、-COOH(即煙酸)或-CH2OH(即煙醇)；其衍生物；和任何上述物質的鹽。
上述維生素B3化合物的舉例性衍生物包括煙酸酯，包括煙酸(如煙酸生育酚酯)、煙基氨基酸的非血管擴張性酯、羧酸的煙醇酯、煙酸N-氧化物和煙酰胺N-氧化物。
上述維生素B3化合物的實例是本領域中熟知的，并可購自多種商源，如西格瑪化學公司(圣路易斯市，MO)，ICN Biomedicals Inc.(Irvin，CA)和Aldrich化學公司(Milwaukee，WI)。
包括的維生素B3化合物可以是基本上純物質，或是從天然源(如植物)的適當物理和化學分離獲得的提取物。b)類視色素本發明組合物包含類視色素。這里采用的“類視色素”包括維生素A或視黃醇類化合物的所有天然和/或合成的維生素A的同類物，它們在皮膚內具有維生素A的生物活性，以及這些化合物的幾何異構體和立體異構體。類視色素優選為視黃醇、視黃醇酯(如視黃醇的C2-C22烷基酯、包括棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯)、視黃醛、和/或視黃酸(包括全反式視黃酸和/或13-順視黃酸)，更優選除視黃酸外的類視色素。這些化合物是本領域中熟知的并可商購自各種來源，如西格瑪化學公司(圣路易斯，MO)，和Boerhinger Mannheim(Indianapolis，IN)。這里采用的其它類視色素描述于USP 4677120，1987年6月30日授權Parish等人；4885311，1989年12月5日授權Parish等人；5049584，1991年9月17日授權Purcell等人；5124356，1992年6月23日授權Purcell等人；和Reissue 34075，1992年9月22日授權Purcell等人。其它適用的類視色素為視黃酸生育酚酯[(順或反)視黃酸生育酚酯、adapalene{6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸}和tazarotene(6-[2-(4，4-二甲基硫代苯并二氫吡喃-6-基)-乙炔基]煙酸乙酯)。優選的類視色素為視黃醇、棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯、丙酸視黃醇酯、視黃醛及其結合。
類視色素可以以基本上純的物質，或以從天然(如植物)源進行適當物理和/或化學分離獲得的提取物形式使用。優選類視色素為基本上純的，更優選為本質上純的。
本發明的組合物優選可以含有安全及有效量的類視色素，使得對于調節皮膚狀況，尤其是調節皮膚可見和/或可觸覺的不連續性上是安全和有效的，更優選對于調節皮膚老化信號，再優選對于與皮膚老化相關的可見的和/或可觸覺的皮膚質地不連續性是安全和有效的。組合物優選含約0.005％至約2％，更優選0.01％至約2％的類視色素。視黃醇最優選的用量是約0.01％至約0.15％；視黃醇酯最優選的用量為約0.01％至約2％(如約1％)；視黃酸最優選的用量為約0.01％至約0.25％；視黃酸生育酚酯，adapalene，和tazarotene最優選的用量為約0.01％至約2％。
當本發明組合物既包含類視色素也包含維生素B3化合物，類視色素優選按以上描述的用量使用，維生素B3化合物的優選用量為約0.1％至約10％，更優選約2％至約5％。抗氧化劑/游離基清除劑本發明組合物可包含安全有效量的抗氧化劑/游離基清除劑。抗氧化劑/游離基清除劑尤其具有防止紫外線侵害和其它環境因素對皮膚的損傷的作用，紫外線可導致鱗片增加或角質層組織變化。
在本發明的組合物內加入安全且有效用量的抗氧化劑/游離基清除劑，優選的是占組合物的約0.1％到約10％，更優選的是約1％到約5％。
可使用的抗氧化劑/游離基清除劑是，如抗壞血酸(維生素C)及其鹽，脂肪酸的抗壞血酸酯，抗壞血酸衍生物(如抗壞血酸磷酸鎂)，生育酚(維生素E)，山梨酸生育酚酯，生育酚的其它酯，丁基化的羥基苯甲酸及其鹽，6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸(市售商品的品名為Trolox，沒食子酸及其烷基酯，特別是沒食子酸丙酯，尿酸及其鹽和烷基酯，山梨酸及其鹽，硫辛酸、胺(如N，N-二乙基羥基胺，氨基胍)，巰基化合物(如谷胱甘肽)和二羥基富馬酸及其鹽，枸杞堿pidolate、精氨酸pidolate、去甲二氫愈創木酸、生物類黃酮、賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、超氧物岐化酶、水飛薊素、茶提取物、葡萄皮/籽提取物、黑素和迷迭香提取物。優選的抗氧化劑/游離基清除劑選自山梨酸生育酚酯和生育酚的其它酯，更優選山梨酸生育酚酯。例如，1989年7月11日授權Donald L.Bissett，Rodney D.Bush和Ranjit Chatterjee的U.S.P.No.4,847,071中描述了在局部用組合物中使用和適用于本發明的山梨酸生育酚酯。螯合劑本發明組合物可以包含安全有效量的螯合劑或螯合試劑。這里使用的“螯合劑”或“螯合試劑”意為能通過形成配合物來從體系中去除金屬離子的活性試劑，這樣金屬離子就不會輕易地參與或催化化學反應。螯合試劑的加入尤其具有防止紫外線侵害和其它環境因素對皮膚損傷的作用，紫外線可導致過多鱗片或皮膚組織變化。
在本發明的組合物內加入安全且有效用量的螯合試劑，優選的是占組合物的約0.1％到約10％，更優選的是約1％到約5％。在此可用的典型的螯合劑公開在Bush等的國際申請公開91/16035，
公開日10/31/95；和Bush等的國際申請公開91/16034，
公開日10/31/95。
類黃酮本發明組合物可任選地含有類黃酮化合物。類黃酮廣泛公開于US5686082和5686367中，它們引入本文供參考。適用于本發明的類黃酮是黃烷酮，選自未取代的黃烷酮、單取代的黃烷酮及其混合物；查耳酮，選自未取代的查耳酮、單取代的、二取代的、和三取代的查耳酮及其混合物；黃酮，選自未取代的黃酮、單取代的、和二取代的黃酮、及其混合物；一種或多種異黃酮；香豆素，選自未取代的香豆素、單取代的、和二取代的香豆素、及其混合物；色酮，選自未取代的色酮、單取代的、和二取代的色酮、及其混合物；一種或多種敗壞翹搖素；一種或多種苯并二氫吡喃-4-酮；一種或多種苯并二氫吡喃醇(chromanol)；其異構體(如順/反異構體)；及其混合物。術語“取代的”在此是指類黃酮的一個或多個氫原子已被羥基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、O-糖苷等及這些取代基的混合物獨立地取代的類黃酮。
適合的類黃酮的實例包括但不限于未取代的黃烷酮、單羥基黃烷酮(如2’-羥基黃烷酮、6-羥基黃烷酮、7-羥基黃烷酮等)、單烷氧基黃烷酮(如5-甲氧基黃烷酮、6-甲氧基黃烷酮、7-甲氧基黃烷酮、4’-甲氧基黃烷酮等)、未取代的查耳酮(尤其是未取代的反式查耳酮)、單羥基查耳酮(如2’-羥基查耳酮、4’-羥基查耳酮等)、二羥基查耳酮(如2’，4-二羥基查耳酮、2’，4’-二羥基查耳酮、2，2’-二羥基查耳酮、2’，3-二羥基查耳酮、2’，5’-二羥基查耳酮等)、和三羥基查耳酮(如2’，3’，4’-三羥基查耳酮、4，2’，4’-三羥基查耳酮、2，2’，4’-三羥基查耳酮等)、未取代的黃酮、7，2’-二羥基黃酮、3’，4’-二羥基萘黃酮、4’-羥基黃酮、5，6-苯并黃酮、和7，8-苯并黃酮、未取代的異黃酮、黃豆苷原(7，4’-二羥基異黃酮)、5，7-二羥基-4’-甲氧基異黃酮、大豆異黃酮(大豆的提取混合物)、未取代的香豆素、4-羥基香豆素、7-羥基香豆素、6-羥基-4-甲基香豆素、未取代的色酮、3-甲酰基色酮、3-甲酰基-6-異丙基色酮、未取代的敗壞翹搖素、未取代的苯并二氫吡喃-4-酮、未取代的苯并二氫吡喃-4-醇、及其混合物。
這里優選的是未取代的黃烷酮、甲氧基黃烷酮、未取代的查耳酮、2’-4二羥基查耳酮、及其混合物。更優選未取代的黃烷酮、未取代的查耳酮(尤其是反式異構體)、及其混合物。
它們可以是合成物質或是從天然源(如植物)獲取的萃取物。天然源物質還可被衍生(如從天然源提取后制備的酯或醚衍生物)。用于此處的類黃酮化合物有多種來源商購，如Indofine化學公司(Somerville，New Jersey)、Steraloids公司(Wilton，New Hampshire)和Aldrich化學公司(Milwaukee，Wisconsin)。
也可以使用上述類黃酮化合物的混合物。
這里描述的類黃酮化合物在本發明中的優選濃度為約0.01％至約20％，更優選約0.1％至約10％，最優選約0.5％至約5％。抗炎癥試劑可向本發明的組合物中加入安全且有效用量的抗炎癥試劑，優選的是占組合物的約0.1％到約10％，更優選的是約0.5％到約5％。抗炎癥試劑可增強本發明的改善皮膚外觀的優點，如這樣的試劑有助于更均勻和可接受的皮膚色調或顏色。組合物中抗炎癥試劑的準確用量取決于使用的具體的抗炎癥試劑，因為這類試劑效力變化范圍很大。
甾族抗炎劑包括但不限于皮質類甾醇如氫化可的松、羥基氟羥脫氫皮質(甾)醇、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙酮縮羥強的松龍、氟二羥基甲基孕甾二烯二酮、醋酸去氧皮甾酮、地塞米松、二氯去氧強的松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松丙酮化合物、氟氫可的松、三甲基乙酸氟米松、fluosinolone丙酮化合物、膚輕松醋酸酯、二氟美松(flucortine)丁基酯、氟考龍、醋酸氟強的松、丙酮縮氟羥龍、哈西奈德、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基氫化潑尼松、曲安西龍丙酮化合物、可的松、可多托松、flucetonide、氫氟可的松、difluorosone diacetate、丙酮縮氟羥龍丙酮化合物、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍它米松和其余量的酯、氯強的松、醋酸氯強的松、氯可托龍、clescinolone、二氯去氧的松、醋丁二氟龍、氟二氯松、9-去氟膚輕松、氟米松、醋酸甲氟龍、氟氫化潑尼松、戊酸氫化可的松、氫化可的松環戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫化潑尼松、潑尼松、氯地米松二丙酸酯、曲安西龍和其混合物。優選使用的甾族抗炎劑是羥基可的松。
可用于本發明的第二類抗炎劑包括非甾族抗炎劑。這類抗炎劑包括的化合物是本領域熟練技術人員公知的。對于非甾族抗炎劑的化學結構、合成、副作用等的詳細公開，可參考權威著作，包括抗炎和抗風濕藥，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRC出版社，Boca Raton，(1985)，和抗炎劑、化學和藥物學1，R.A.Scherrer等人，學院出版社，紐約(1974)。
用于本發明組合物中的具體非甾族抗炎劑包括但不限于1)oxicams如吡羅昔康、異噁噻酰胺、替諾昔康、舒多昔康和CP-14，304；2)水楊酸酯類如乙酰水楊酸、雙水楊酸、貝諾酯、三水楊酸膽堿鎂、safaprin、solprin、二氟尼柳和芬度柳；3)乙酸衍生物如二氯苯胺苯乙酸、芬氟酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、乙基二氫并呋喃乙酸、二氫氧二苯并硫雜環庚三烯乙酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、環氯茚酸、奧昔平酸和聯苯乙酸；4)滅酸類(fenamates)如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、尼氟滅酸和托滅酸；5)丙酸衍生物如異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、苯噁洛芬、氟聯苯丙酸、酮丙酸、苯氧苯丙酸、聯苯丁酮酸、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸。
6)吡唑類如苯基丁氮酮、羥布宗、非普拉宗、阿拉丙宗和三甲保秦松。
還可以使用這些非甾族抗炎劑的混合物及其化妝品和/或藥物可接受的鹽和這些試劑的酯。例如依托芬那酯(氟滅酸的衍生物)特別適用于局部涂敷。在這些非甾族抗炎劑中，異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、氟滅酸、etofenamate、阿司匹林、甲滅酸、甲氯滅酸、吡羅昔康和聯苯乙酸是優選的；異丁苯丙酸、甲氧基甲基萘乙酸、etofenamate、阿司匹林和氟滅酸是最優選的。
最后，本發明的方法中可使用所謂“天然”抗炎癥試劑。這些試劑可以從天然源(如植物、真菌、微生物副產物)采用適當物理和/或化學分離法以提取物形式獲得。例如，小燭樹蠟、α-紅沒藥醇、蘆薈、Manjistha(從Rubia屬，特別是Rubia Cordifolia植物中提取)、Guggal(從Commiphora屬，特別是Commiphora Mukul植物中提取)、可拉提取物、春黃菊、和sea whip提取物。
這里采用的其它抗炎劑包括甘草(植物屬/種Glycyrrhiza glabra)科的化合物，包括甘草亭酸、甘草酸及其衍生物(如鹽和酯)。上述化合物適合的鹽包括金屬鹽和銨鹽。適合的酯包括該酸的C2-C24飽和或不飽和酯，優選C10-C24酯，更優選C16-C24酯。上述物質具體的實例包括油溶性甘草提取物、甘草酸和甘草亭酸本身、甘草酸單銨鹽、甘草酸單鉀鹽、甘草酸二鉀鹽、1-β-甘油亭酸、甘草亭酸硬脂酯、3-硬脂氧基-甘油亭酸和3-琥珀氧基-β-甘油亭酸二鈉鹽。優選甘草亭酸硬脂酯。抗蜂窩織劑本發明組合物還含有安全有效量的抗蜂窩織劑。合適的試劑包括但不限于黃嘌呤化合物(如咖啡堿、茶堿、可可堿和氨基堿)。局部麻醉劑本發明組合物還可包含安全有效量的局部麻醉劑。局麻藥物的實例包括苯唑卡因、利多卡因、布比卡因、氯普魯卡因、待布卡因、依鐵卡因、甲哌卡因、丁卡因、達克羅寧、己卡因、普魯卡因、可卡因、氯胺酮、丙嗎卡因、苯酚、及其藥物上可接受的鹽。曬黑活性物本發明組合物可含有曬黑活性物。當存在時，優選組合物含有占其重量約0.1％至約20％、更優選約2％至約7％，最優選約3％至約6％的二羥基丙酮人工曬黑活性物。
二羥基丙酮也稱為DHA或1，3-二羥基-2-丙酮，它是白色至灰白的結晶粉末。該物質可由化學式C3H6O3和以下化學結構式表示 該化合物可以單體和二聚體的混合物形式存在，其中二聚體主要為固態結晶狀。加熱或熔化時，二聚體破裂產生單體。這種二聚體向單體的轉化也出現在水溶液中。二羥基丙酮在酸性pH值下更穩定是公所周知的。參見《默克索引》，第10版，第3167條，第463頁(1983)，和《化妝品用二羥基丙酮》，E.Merck Technical Bulletin，03-304110，319897，180588。皮膚增白劑本發明的組合物內可含有皮膚增白劑。當使用時，組合物優選的是含有其重量的約0.1％到約10％，更優選的是約0.2％到約5％，同樣優選的是約0.5％到約2％的皮膚增白劑。合適的皮膚增白劑包括那些在本技術領域內已知的物質，包括曲酸、熊果苷、煙酰胺、抗壞血酸及其衍生物，如抗壞血酸磷酸鎂或抗壞血酸磷酸鈉。在此適用的皮膚增白劑也包括那些在以Hillebrand的名義于1995年6月7日申請的共同待審專利申請08/479,935，相應于PCT申請序列號US 95/07432(申請日6/12/95)和以Kalla L.Kvalnes，Mitchell A.DeLong，Barton J Bradbury，CurtisB.Motley和John D.Carter的名義于1995年2月24日申請的共同待審申請序列號08/390,152(對應于PCT申請US 95/02809，申請日3/1/95，
公開日9/8/95)中描述的物質。
抗微生物和抗真菌活性物本發明組合物可含有抗微生物或抗真菌活性物。這類活性物能破壞微生物，防止其生長或致病行為。可將安全有效量的抗微生物或抗真菌活性物加入本發明組合物，優選加入約0.001％至約10％，更優選約0.01％至約5％，最優選約0.05％至約2％。
抗微生物和抗真菌活性物的例子有β-內酰胺類藥、喹諾酮類藥物、環丙氟氯霉素、諾氟沙星、四環素、紅霉素、阿米卡星、2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚、3，4，4’-三氯對稱二苯脲、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、強力霉素、纏霉素、洗必汰、金霉素、土霉素、氯林肯霉素、乙氨丁醇、羥乙磺酸己脒定、甲哨唑、戊脒定、慶大霉素、卡那霉素、線霉素，甲烯土霉素、烏洛品托、二甲胺四環素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、鏈霉素、托普霉素、雙氯苯咪唑、四環素鹽酸化物、紅霉素、鋅紅霉素、無味紅霉素、紅霉素硬脂酸鹽、硫酸阿米卡星、多西環素鹽酸鹽、硫酸線霉素、葡萄糖酸洗必汰、鹽酸洗必汰、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、鹽酸氯林肯霉素、鹽酸乙氨丁醇、鹽酸甲哨唑、鹽酸戊脒定、硫酸慶大霉素、硫酸卡那霉素、鹽酸線霉素、鹽酸甲烯土霉素、馬尿酸烏洛托品、扁桃酸烏洛托品、鹽酸二甲胺四環素、硫酸新霉素、硫酸奈替米星、硫酸巴龍霉素、硫酸鏈霉素、硫酸托普霉素、鹽酸雙氯苯咪唑、ketaconazole、鹽酸amanfadine、硫酸amanfadine、羥甲辛吡酮、對氯間二甲苯酚、制霉菌素、癬退、2-巰基吡啶氧化鋅和克霉唑。
這里有用的幾個優選的活性物的例子包括水楊酸、過氧化苯甲酰、3-羥基苯甲酸、乙醇酸、乳酸、4-羥基苯甲酸、乙酰基水楊酸、2-羥基丁酸、2-羥基戊酸、2-羥基己酸、順-視黃酸、反-視黃酸、視黃醇、肌醇六磷酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、壬二酸、花生四烯酸、過氧化苯甲酸、四環素、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、氫化可的松、acetominophen、間苯二酚、苯氧基乙醇、苯氧基丙醇、苯氧基異丙醇、2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚、3，4，4’-三氯對稱二苯脲、羥甲辛吡酮、利多卡因鹽酸鹽、克霉唑、雙氯苯咪唑、ketoconazole、硫酸neocycin、和它們的混合物。防曬活性物皮膚暴露在紫外線下會造成過多鱗片和角質層組織的變化。因此，本發明的組合物任選的是含防曬活性物。這里的“防曬活性物”包括防曬劑和物理遮陽劑。合適的防曬活性物可以是有機或無機的。
大量常規防曬活性物適合這里使用。Segarin等人在化妝品科學技術(1972)，第VIII章，第189頁以后公開了許多合適的活性物。具體的合適防曬活性物例如包括對氨基苯甲酸、它的鹽和衍生物(乙基、異丁基、甘油基酯，對二甲基氨基苯甲酸)、氨茴香酸酯(即鄰氨基苯甲酸酯，甲基、薄荷基、苯基、芐基、苯基乙基、里哪基、萜品基和環己烯基酯)；水楊酸酯(戊基、苯基、芐基、薄荷基、甘油基和一縮二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和芐基酯、(α-苯基肉桂腈；丁基肉桂酰丙酮酸酯)；二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮、甲基繖形酮、甲基乙酰繖形酮)；三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭、甲基七葉亭、瑞香素、和葡糖苷、七葉苷和瑞香苷)；烴類(二苯基丁二烯、1，2-二苯乙烯)；二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯；萘酚磺酸鹽(2-萘酚-3，6-二磺酸和2-萘酚-6，8-二磺酸的鈉鹽)；二羥基萘甲酸和它的鹽；鄰和對羥基聯苯基二磺酸鹽；香豆素衍生物(7-羥基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑、甲基萘噁唑、各種芳基苯并噻唑)；奎寧鹽(硫酸氫鹽、硫酸鹽、氯化物、油酸鹽和單寧酸鹽)；喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽、2-苯基喹啉)；羥基或甲氧基取代的二苯酮；尿酸和vilouric酸；單寧酸和它的衍生物(例如六乙基醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；氫醌；二苯酮(羥苯、郜利苯酮、二氧苯酮、苯并間苯二酚、2，2’，4，4’-四羥基二苯酮、2，2’-二羥基-4，4’-二甲氧基二苯酮、奧它苯酮；4-異丙基-二苯甲酰基甲烷；丁基甲氧基苯甲酰基甲烷；氰基二苯基丙烯酸乙酯；奧克立林；3-(4，-甲基亞芐基莰烷-2-酮)，和4-異丙基-二苯甲酰基甲烷。
其中，對甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯(商品有PARSOL MCX)、4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(商品有PARSOL 1789)、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、辛基二甲基-對氨基苯甲酸、二棓酰三油酸酯、2，2-二-羥基-4-甲氧基二苯酮、4-(雙(羥丙基))氨基苯甲酸乙基酯、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯、水楊酸2-乙基己基酯、對氨基苯甲酸甘油酯、水楊酸3，3，5-三甲基環己基酯、氨茴香酸甲基酯、對二甲基氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(對二甲基氨苯基)-5-磺基苯并噁唑酸(benzoxazoic acid)、奧克立林和這些化合物的混合物是優選的。
可用于本發明的組合物中的更優選的有機防曬劑是2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羥基-4-甲氧基二苯酮、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、辛基二甲基-對氨基苯甲酸、奧克立林及其混合物。
同樣特別適合用于本發明組合物中的是(例如)1990年6月26日授予Sabatelli的US 4,937,370和1991年3月12日授予Sabatelli和Spirnak的US 4,999,186中公開的那些防曬劑。其中公開的防曬劑在一個分子中具有兩個顯示不同紫外輻射吸收譜的不同生色團部分。其中一個生色團部分主要在UVB輻射范圍內吸收，而另一個生色團部分主要在UVA輻射范圍內吸收。
這類防曬劑中優選的是2，4-二羥基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-羥基二苯甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、4-羥基二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羥乙基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羥基-4-(2-羥基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、和4-(2-羥基乙氧基)二苯甲酰基甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯、氧化鋅、二氧化鈦、及其混合物。
尤其優選的防曬活性物包括4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯、苯基苯并咪唑磺酸、氧化鋅、二氧化鈦、奧克立林、及其混合物。
使用安全且有效用量的防曬活性物，典型的是組合物重量的約1％到約20％，更優選的是約2％到約10％。其準確用量取決于所選擇的防曬活性物和所要求的防曬因子(SPF)。
調理劑本發明組合物可含有選自潤濕劑、增濕劑或皮膚調理劑的調理劑。多種物質可用于此，每種的存在量為組合物重量的約0.01％至約20％，更優選約0.1％至約10％，再優選約0.5％至約7％。這些物質包含但不限于胍、尿素、乙醇酸和乙醇酸鹽(如銨鹽和季烷基銨鹽)；水楊酸；乳酸及乳酸鹽(如銨鹽和季烷基銨鹽)；多種形式的蘆薈(如蘆薈凝膠)；多元醇如山梨醇、甘油、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖(如蜜二糖)和淀粉；糖和淀粉衍生物(如烷氧基化葡萄糖、果糖)；透明質酸；乳酰胺單乙醇胺；乙酰胺單乙醇胺；及其混合物。也適用于此的有US 4976953(1990年12月11日)授權Orr等人的丙氧基化甘油。
也適用此的是糖及其相關物質的各種C1-C30單酯或多酯。這些酯衍生自糖或多元醇部分與一種或多種羧酸部分。這些酯還描述于以下文獻中1977年1月25日授權Jandacek的US 2831854和US 4005195；1994年4月26日授權Letton等人的US 5306516；1994年4月26日授權Letton等人的US 5306515；1994年4月26日授權Letton等的US 5305514；1989年1月10日授權Jandacek等的US 4797300；1976年6月15日授權Rizzi等的US 3963699；1985年5月21日授權Volpenhein的US4518772；和1985年5月21日授權Volpenhein的US 4517360。
優選地，調理劑選自甘油、尿素、胍、蔗糖多酯、及其組合。增稠試劑(包括增稠劑和膠凝劑)本發明組合物可以包含一種或多種增稠試劑，優選組合物重量的約0.1％至約5％，更優選約0.1％至約3％，和最優選約0.25％至約2％的增稠試劑。
增稠試劑的非限制性實例包括選自以下的物質a)羧酸聚合物這些聚合物是含一種或多種來自丙烯酸、取代丙烯酸及這些丙烯酸和取代丙烯酸的鹽和酯衍生的單體的交聯化合物，其中交聯劑含兩個或兩個以上碳-碳雙鍵并衍生自多元醇。1992年2月11日授權Haffey等人的U.S.P No.5,087,445；1985年4月5日授權Huang等人的U.S.PNo.4,509,949；1957年7月2日授權Brown的U.S.P No.2,798,053中對本發明中使用的聚合物有更詳實的描述。再參考《CTFA國際化妝品成分詞典》，第4版，1991，pp.12和80。
本發明所用的市售羧酸聚合物的例子包括聚羧乙烯制劑(carbomer)，它是用蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯的丙烯酸均聚物。商品化的聚羧乙烯制劑為古德里奇公司生產的Carbopol 900系列(如Carbopol954)。另外，其它適用的羧酸聚合物試劑包括丙烯酸C10～C30烷基酯與一種或多種單體的共聚物，這些單體可以是丙烯酸，甲基丙烯酸或它們的短鏈(即C1～C4醇)酯中的一種，其中交聯劑是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚。已知這些共聚物為丙烯酸酯/丙烯酸C10～C30烷基酯的交聯聚合物，市售的這些聚合物有古德里奇公司生產的Carbopol1342，Carbopol1382，Pemulen TR-1和Pemulen TR-2。換句話說，本發明所用的羧酸聚合物增稠劑可以選自聚羧乙烯制劑，丙烯酸酯/丙烯酸C10～C30烷基酯的交聯聚合物，以及它們的混合物。b)交聯聚丙烯酸酯聚合物本發明組合物優選包含的用作增稠劑或凝膠劑的交聯聚丙烯酸酯聚合物包括陽離子型和非離子型聚合物，通常優選的是陽離子型聚合物。在1992年3月31日授權Hawe等人的U.S.P 5,100,660；1989年7月18日授權Heard的U.S.P 4,849,484；1989年5月30日授權Farrar等人的U.S.P 4,835,206；1986年12月9日授權Glover等人的U.S.P4,628,078；1986年7月8日授權Flesher等人的U.S.Patent 4,599,379；1987年7月15日公開的Farrar等人EP 228,868中描述了一些本發明中使用的交聯的非離子型聚丙烯酸酯聚合物和交聯的陽離子型聚丙烯酸酯聚合物的例子。c)聚丙烯酰胺聚合物本發明組合物可任選地含有聚丙烯酰胺聚合物，特別是包含被取代的支化的或無支鏈的聚合物的非離子型聚丙烯酰胺聚合物。這些聚丙烯酰胺聚合物中最優選的是具有CTFA名稱聚丙烯酰胺和異鏈烷烴和月桂基醚-7的非離子型聚合物，是Seppic Corporation(Fairfield，NJ)出產的商品名為Sepigel 305的產品。
本發明中所用的其他聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和由丙烯酸和取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。這種多嵌段共聚物的市售的例子包括Lipo Chemicals，Inc.，(Patterson，NJ)出產的HypanSR150H，SS500V，SS500W，SSSA100H。d)多糖本發明中使用多種多糖。“多糖”意為含重復糖(即碳水化合物)單元骨架的凝膠劑。多糖凝膠劑的非限制性的例子包括纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，醋酸丙酸羧酸纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基羥乙基纖維素，微晶纖維素，硫酸纖維素鈉，以及它們的混合物。本發明中還可使用烷基取代纖維素。在這些聚合物中，纖維素聚合物中的羥基基團羥烷基化(優選的是羥乙基化或羥丙基化)形成羥烷基化纖維素，該羥烷基化纖維素然后由C10-C30直鏈或支鏈烷基基團通過醚鍵進一步改性。這些聚合物典型的是羥烷基纖維素與C10-C30直鏈或支鏈醇的醚。這里所用的烷基基團可以選擇硬脂基，異硬脂基，月桂基，肉豆蔻基，鯨蠟基，異鯨蠟基，椰油基(即由椰子油的醇衍生的烷基基團)，棕櫚基，油基，亞油基，亞麻基，蓖麻基，二十二烷基，以及它們的混合物。烷基羥烷基纖維素醚中優選的是那些具有CTFA名稱鯨蠟基羥乙基纖維素的原料，它是一種鯨蠟醇和羥乙基纖維素的醚。Aqualon Corporation(Wilmington，DE)以商品名NatrosolCS Plus出售這些原料。
其他所用的多糖包括含(1-3)連接的葡萄糖單元、而每三個糖單元就具有一個(1-6)連結的葡萄糖的線型鏈的硬葡聚糖，其市售的實例是Michel Mercier Products Inc.(Mountainside，NJ)出產的ClearogelTMCS11。e)膠本發明中使用的其他增稠劑凝膠劑包括主要由天然源衍生的物質。這些凝膠劑膠的非限制性的例子包括阿拉伯膠，瓊脂，藻酸，藻酸銨，支鏈淀粉，藻酸鈣，角叉菜膠鈣，肉堿，角叉菜膠，糊精，明膠，gellan膠，瓜耳豆膠，瓜耳膠羥丙基三甲基銨的氯化物(guarhydroxypropyltrimonium chloride)，水輝石潤滑脂，透明質酸，水化硅石，羥丙基脫乙酸殼多糖，羥丙基瓜耳膠，刺梧桐樹膠，海草，刺槐豆膠，納豆膠，藻酸鉀，角叉菜膠鉀，藻酸丙二醇酯，菌核膠，羧甲基葡聚糖鈉，角叉菜膠鈉，黃蓍膠，黃原膠，及其混合物。
本發明優選的組合物包括選自以下的增稠試劑羧酸聚合物、交聯的聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物，更優選羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物。組合物制備方法本發明組合物的制備方法一般是制備局部用組合物領域中已知的傳統方法。這些方法一般涉及在一步或多步中將各成分混成相對均勻的狀態，可以或不用加熱、冷卻、加真空等。增白角質組織的方法本發明組合物用于增白角質組織，優選哺乳動物，更優選人的角質組織。在更優選的實施方案中，本發明組合物用于增白人的皮膚，更尤其是面部和手部皮膚。該組合物尤其適用于增白皮膚色素過度沉著的區域。這里所述的方法也適用于增白如毛發、指甲等角質組織。
增白角質組織的方法一般涉及向需要該處理的角質組織局部施用本發明的組合物，它包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體。組合物施用量、施用頻率和使用期間隨給定組合物中肟化合物和/或其它組分的含量以及所需增白的程度而有很大變化，例如參考個體中皮膚色素沉著程度和進一步皮膚色素沉著速率。
在優選的實施方案中，將組合物長期地施用于哺乳動物，優選人的皮膚。“長期局部施用”是指在個體生命的較長時間段內持續的施用組合物，優選至少約1周，更優選至少約1個月，再優選至少約3個月，再優選至少約6個月，再優選至少約1年。雖然在各種最長期間后(如五、十或二十年后)可以獲得益處，但優選在個體的一生中長期施用。在這些期間，一般是每天約1次或2次施用，但施用率可以從例如每周約一次至每天約3次或更多次。
為給角質組織提供增白益處，可以在寬的用量范圍內使用本發明組合物。組合物每次用量一般為約0.1mg/cm2的角質組織至約10mg/cm2的角質組織。尤其適用的施用量為約2mg/cm2的角質組織。
優選地，實施增白角質組織尤其是皮膚的方法是通過膚用水劑、乳膏、凝膠、化妝品(如粉底)等形式將組合物施用，這些形式打算留在角質組織上以產生美感上的、預防性的、治療性的或其它方面的益處。向角質組織施用組合物后，優選將其留在角質組織上至少約15分鐘，更優選至少約30分鐘，更優選至少約1小時，最優選至少約幾個小時，如達12小時。組合物可以在將貼于角質組織的貼片(閉塞性、半閉塞性、或非閉塞性的)的下方或者含在貼片中施用于角質組織如皮膚上。貼片可以留在角質組織上一段短的時間(如約5分鐘)或更長的時間(如達一夜)。
實施例以下的實施例將進一步在本發明的范圍內描述和說明具體的實施例。這些實施例僅僅是出于說明的目的，無意于對本發明有任何限制，在不違反本發明的主旨和范圍的情況下，也可能會有很多種變化。
實施例1采用傳統混合技術將以下組分結合制備增濕水劑。

采用足以在角質組織上沉積約0.04mg/cm2二-(2-呋喃基)乙烷二酮二肟的水劑用量是適當的。
實施例2采用傳統混合技術將以下組分結合制備適用于皮膚、毛發、指甲等的水劑。

采用足以在角質組織上沉積約0.04mg/cm2二-(2-呋喃基)乙烷二酮單肟的水劑用量是適當的。
實施例3采用傳統混合技術將以下組分結合制備適用于皮膚、毛發、指甲等的膏霜。

采用足以在角質組織上沉積約0.04mg/cm2二-(2-呋喃基)乙烷二酮單肟的膏霜用量是適當的。
實施例4采用傳統混合技術將以下組分結合制備適用于皮膚、毛發、指甲等的凝膠。

采用足以在角質組織上沉積約0.04mg/cm2的1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟的凝膠用量是適當的。
權利要求
1.增白角質組織的方法，其中所述方法包括向需要該處理的角質組織局部施用安全及有效量的組合物的步驟，該組合物包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體。
2.權利要求1的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中-R1和-R2獨立地選自烷基、芳基、和雜芳基，其中R1和R2可以以共價鍵結合在一起形成環狀烷基；-M選自＝O、＝S、-SR4和-OR4，當-M為-OR4或-SR4時，存在連接到碳上的氫，-M鍵接到該碳上，和-R4選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；-R3選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；和i選自0和1。
3.權利要求2的方法，其中所述肟化合物選自二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟及其混合物。
4.權利要求1的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中＝X是＝O或＝S，-R7是0-5個烷基取代基，和-R8是C1-C8烷基。
5.權利要求4的方法，其中所述肟化合物是1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟。
6.權利要求1的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中每個X獨立地為O或S，-R7是1-3個烷基取代基，和-R8是C4-C8烷基。
7.權利要求1的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中每個X獨立的是O或S，不超過1個-R9是氫，和1個或2個-R9獨立的是1-3個烷基取代基。
8.權利要求1的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中每個-R1獨立地選自烷基、芳基、雜芳基和雜環基，或-R1是以共價鍵連接在一起形成環狀烷基環；每個雜芳基，如果存在，獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、異喹啉基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、呋咱基、異噁唑基和四唑基；每個雜環基，如果存在，獨立地選自上述所列雜芳環的基團的飽和同類物；其中-R2和-R3是-OR4，在這種情況下在-R2和以共價鍵連接到-R3上的氮之間沒有鍵或極性鍵，每個-R4獨立地選自氫、烷基和芳基，除了當兩個-R1是呋喃基時，兩個-R4不是甲基之外；或-R2是-O-并且是以共價鍵連接到氮上，該氮以共價鍵連接到-R3上，并且-R3是-O-，在其連接的氮上有正電荷，或無-R3。
9.權利要求8的方法，其中所述肟化合物基本上由這些化合物組成，其中當-R2和-R3為-OH時，并且當兩個-R1都為呋喃基時或-R1以共價鍵連接在一起形成環己二酮結構時，＝NR2和＝NR3采取兩側位式構型。
10.權利要求8的方法，其中所述肟化合物是二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式二肟及其混合物。
11.權利要求1的方法，其中所述組合物包含其重量約0.001％至約20％的肟化合物。
12.權利要求1的方法，其中所述組合物包含其重量約0.01％至約10％的肟化合物。
13.權利要求1的方法，其中所述組合物包含其重量約0.1％至約5％的肟化合物。
14.權利要求1的方法，其中所述組合物包含其重量約0.5％至約5％的肟化合物。
15.權利要求1的方法，其中所述組合物還包含選自以下的其它活性物脫皮屑活性物、抗癢活性物、抗皺紋活性劑、抗萎縮活性劑、抗氧化劑、游離基清除劑、類黃酮、抗炎癥試劑、抗蜂窩織劑、局麻劑、曬黑劑、附加皮膚增白劑、抗微生物活性物、抗真菌劑、附加螯合劑、防曬活性劑、調理劑、增稠劑、及其混合物。
16.增白角質組織的方法，其中所述方法包括向需要該處理的角質組織局部施用安全及有效量的組合物的步驟，該組合物包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體，其中所述肟化合物選自二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式單肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮兩側位式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮反式二肟、二-(2-呋喃基)乙烷二酮順式二肟、1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟、及其混合物。
17.增白哺乳動物皮膚色素過度沉著區域的方法，其中所述方法包括向需要該處理的角質組織局部施用安全及有效量的組合物的步驟，該組合物包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體。
18.權利要求17的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中-R1和-R2獨立地選自烷基、芳基、和雜芳基，其中R1和R2可以以共價鍵結合在一起形成環狀烷基；-M選自＝O、＝S、-SR4和-OR4，當-M為-OR4或-SR4時，存在連接到碳上的氫，-M鍵接到該碳上，和-R4選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；-R3選自氫、烷基、芳基、和雜芳基；和i選自0和1。
19.權利要求17的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中＝X是＝O或＝S，-R7是0-5個烷基取代基，和-R8是C1-C8烷基。
20.權利要求17的方法，其中所述肟化合物具有以下結構式 其中每個-R1獨立地選自烷基、芳基、雜芳基和雜環基，或-R1是以共價鍵連接在一起形成環狀烷基環；每個雜芳基，如果存在，獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、異喹啉基、嘌呤基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、呋咱基、異噁唑基和四唑基；每個雜環基，如果存在，獨立地選自上述所列雜芳環的基團的飽和同類物；其中-R2和-R3是-OR4，在這種情況下在-R2和以共價鍵連接到-R3上的氮之間沒有鍵或極性鍵，每個-R4獨立地選自氫、烷基和芳基，除了當兩個-R1是呋喃基時兩個-R4不是甲基之外；或-R2是-O-并且是以共價鍵連接到氮上，該氮以共價鍵連接到-R3上，并且-R3是-O-，在其連接的氮上有正電荷，或無-R3。
全文摘要
本發明涉及增白角質組織的方法,它包括向需要該處理的角質組織局部施用安全及有效量的本發明的組合物,該組合物包含安全及有效量的肟化合物和用于所述肟化合物的皮膚學上可接受的載體。更尤其是,本發明涉及按以上方式增白皮膚的方法,如增白皮膚的色素過度沉著區域,以及通過調節皮膚中黑素而增白皮膚的方法。
文檔編號A61Q19/02GK1376049SQ00813233
公開日2002年10月23日 申請日期2000年7月10日 優先權日1999年8月24日
發明者D·L·比賽特 申請人:寶潔公司