專利名稱：用于液體組合物的顆粒的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含活性物的顆粒，顆粒的結構使它適合摻入液體組合物中。此外，本發明涉及生產含活性物的顆粒和包含該含活性物的顆粒的液體組合物(例如，液態洗滌劑)的方法。本發明還涉及含活性物的顆粒和包含該含活性物的顆粒的液體組合物的應用。
背景人們通常認為呈液態形式的洗滌劑產品比干粉狀或顆粒狀洗滌劑產品使用起來更方便。所以，所述洗滌劑大受消費者歡迎。這樣的洗滌劑產品易被檢測，迅速溶于洗滌水，能呈濃縮液或分散液容易地被應用到被洗滌的衣服上的臟表面，并且不起塵。它們通常還比顆粒狀產品占據更小的貯存空間。另外，這樣的洗滌劑可被摻入它們的不能經受干燥操作而不變質的配方物質中，所述干燥操作常被用于生產粒化物或顆粒狀洗滌劑產品中。
雖然所述洗滌劑與顆粒狀洗滌劑產品相比具有一些優點，但它們本身還具有嚴重的缺點。特別是，顆粒狀產品中彼此可能相容的洗滌劑組合物組分可能傾向于彼此相互作用或反應。所以，例如酶或其它活性物這樣的組分可能尤其難于摻入液態洗滌劑產品中而保持酶的可接受的穩定度。本領域從各種公開出版物已知含固體酶的顆粒以及它們在干粉末洗滌劑中的應用。參見例如Michael S.Showell(編輯)；粉狀洗滌劑；表面活性劑科學系列叢書(Powdered detergents；Surfactant Science Series)；1998；Vol.71；pp.140～142；MarcelDekker。
然而，含活性物(例如，酶)的固態復合顆粒在液體組合物(例如，洗滌劑)中的應用還是尚未充分探索清楚的領域。只發現了涉及該領域的幾個公開出版物，例如，WO 96/10073公開了“含漂白劑的非水液態洗滌劑組合物”；WO 97/00938公開了“具有烷基苯磺酸鹽表面活性劑、含粒化物的非水液態洗滌劑組合物”；WO 99/00471公開了“含酶顆粒具有減小的密度的非水液態洗滌劑組合物”；而WO 99/99/00478則公開了“含酶顆粒的非水液態洗滌劑組合物”。對于本發明來說，下列公開出版物US 4,016,040；US 4,713,245；US 5,198,353；US5,324,445；5,492,646都是現有技術。
對附圖的描述

圖1示出了生產本發明的含酶顆粒的方法的圖。A＝含酶的熔融蠟，B＝噴霧器，C＝冷卻空氣入口，D＝空氣出口；F＝冷卻器；G＝分級篩；H＝已加工的含酶顆粒；I＝需要再循環的特殊尺寸顆粒。
我們發現了，含固態蠟基質(其中，分布了優選呈固態粒化物形式的活性物)的顆粒為本發明的目的提供了優異的解決方案。因此，本發明涉及液相中分布了固態顆粒的液體組合物，其中，所述固態顆粒包含固態蠟基質(其中，分布了優選呈固態粒化物形式的活性物)。
本發明還涉及一種顆粒，它包含一種至少兩種固態蠟的混合物的固態基質(其中，分布了優選呈固態粒化物形式的活性物)。
本發明進一步涉及一種含固態基質(其中，分布了優選呈固態粒化物形式的活性物和密度改良劑)的顆粒。
本發明更進一步涉及制備本發明的液體組合物的方法和制備本發明的顆粒的方法以及本發明的液體組合物和顆粒的應用。對本發明的詳細描述本發明提供了幾個優點能制備具有窄尺寸分布和很均勻的顆粒真密度的顆粒。按常規，希望窄尺寸分布的含酶顆粒，因為已知顆粒的真密度隨顆粒尺寸的變化而變化。然而，隨著顆粒真密度一致性的增大，尺寸分布變得更不重要，因為較小顆粒和較大顆粒之間的真密度差距消失了。通過制備本發明的顆粒的方法，可調節顆粒的真密度以適合液體(所述顆粒將在其中分散)的密度，于是，使顆粒在液體中的分散具有改善的分散穩定性。可通過這樣來改善活性物的化學穩定性和/或物理穩定性，即，將活性物摻入固態蠟基質中而不是將活性物加到沒有摻合本發明的顆粒的液體組合物中。
更進一步地，通過將活性物摻入蠟基質中，可降低在形成液體分散體系之前處理活性物中的任何危害(例如，起塵、毒性等)，例如，當活性物呈純的干形式時；而且可通過用不含活性物的涂層涂布顆粒而進一步改良。定義本文應用的術語-化合物的“真密度”應理解為按下述方法測定的以每體積所述化合物的重量表示的密度將一定稱量量的化合物浸入該化合物的不溶性液體中，測定液態分散體的體積增大(即，被化合物置換的液體體積)。例如，如果將1克化合物加到體積為10cm3的液體(所述化合物不溶于該液體)中，而且通過所述添加使液體-化合物混合物的體積增大到11cm3，所述化合物就置換1cm3液體，該化合物的真密度就是1g/cm3。液體的真密度可作為測定體積的液體的重量來測定。
本文應用的術語“蠟”應理解為熔點為25～150℃的化合物。
本文應用的術語“固態蠟基質”應理解為固態粒化物相中的蠟，其中，分布了酶和其它適用的組分，而且其中，蠟被用于將其它組分聯系和/或結合在一起而形成固體分散體和粒化物整體。在未涂布的顆粒中，構成蠟基質的蠟或蠟混合物占顆粒(其中，分布了活性物和其它適用的組分)的至少35％w/w。
本文關于活性物在蠟基質中的分布應用的術語“分布”應理解為活性物均勻地存在于整個蠟基質中，例如，以活性物溶于蠟中和/或以活性物離散的簇或活性物的顆粒均勻分散于蠟中。顆粒本發明提供的含活性物的顆粒包含固態蠟基質和活性物(優選呈固態粒化物形式)和任選其它適用的組分，它們與蠟和活性物不同，分布在固態蠟基質中，而所述顆粒任選被一層或多層涂層涂布。含涂飾物質的顆粒組分優選是可分散的或溶于含多于50％w/w水的、中性至堿性pH的水溶液。適用的顆粒尺寸處于約20μm～約2000μm范圍內，優選在約100μm～約1000μm之間，例如，在約200μm～約600μm之間。顆粒的真密度優選是液相(其中，將分散所述顆粒)的真密度的約正0.5g/cm3～約負0.5g/cm3。它表示，如果液相的真密度是例如2g/cm3，顆粒的真密度就應當是約1.5g/cm3～約2.5g/cm3。當然，顆粒與液相的真密度之間的差異越小越好，所以優選的是，顆粒的真密度處于液相的真密度約正0.3g/cm3～約負0.3g/cm3之間(例如，約正0.1g/cm3～約負0.1g/cm3之間)。就小顆粒(例如，尺寸在50μm～200μm之間)來說，顆粒與液相之間的真密度差異可能更大(它取決于液相的粘度)。對于這樣的小顆粒來說，顆粒的真密度可能超出正或負0.5g/cm3液相的真密度的范圍。在本發明的該實施方案中，尺寸例如在50μm～200μm之間的顆粒具有的真密度例如在正或負0.5～1.5g/cm3液相的真密度的范圍內。蠟基質如上所述，在本發明的一方面中，本發明的顆粒包含一種固態蠟基質(其中，分散了活性物)。如上所述，蠟是一種化合物，它的熔點在25～150℃之間。優選的蠟是熔點在所述范圍內的有機化合物或有機化合物的鹽。我們意外地發現了，當使用蠟基質作為活性物的載體時，有可能生產可輕易調節和控制真密度的活性顆粒。再者，通過應用蠟基質，我們發現了，有可能獲得高度可控制的和均一尺寸的顆粒，它具有很窄的粒徑分布(參照下文關于方法的部分)。
固態蠟基質可以是適用于摻入液體組合物中的成品顆粒的任何蠟或蠟混合物。在本發明的含義上，本文應用的術語“蠟”還包括兩種或多種不同的蠟的混合物。不同的蠟的混合物(任選與重的和/或輕的固體組合)是優選的，因為通過將不同特性的蠟與任選重固體和輕固體的混合物混合，可獲得具有所需真密度的顆粒。因此，本發明提供了一種顆粒，它包含至少兩種蠟的混合物。本發明還包括酶顆粒，它包含3、4或5種蠟的混合物。
另外，蠟或蠟混合物的一個重要特征是，蠟應當是水溶性的或水分散性的(優選在中性和堿性溶液中)，于是，當將本發明的液體組合物引入水溶液時(即，通過用水稀釋它)，顆粒的固態蠟基質應當崩解和/或溶解，使摻入顆粒中的活性物在水溶液中迅速釋放和溶解。水溶性蠟的實例有聚乙二醇(PEG′s)。因此，在水溶性蠟中，蠟在水中的溶解度應當優選達75份蠟對25份水(例如，就PEG 1000來說)。水不溶性蠟(它們可分散于水溶液中)有甘油三酯和油。
此外，適用的蠟在大致非水的液相中不溶解或崩解。本文的術語“大致非水的”可定義為，含很少(例如，低于5％w/w或低于3％w/w)的水或者不含水(非水的)的液相。本發明的非水液體中存在的水(如果有的話)優選因包含水合化合物而存在。所述蠟應當與活性物是相容的，即，它不應當滅活活性物，例如，通過與活性物反應或永遠改變結構(例如，就多肽來說，活性物保持活性所需的折疊部分、螺旋形部分、薄片部分、輔基等)。更進一步地，所述蠟應當與活性物可混合，即，活性物可溶于(熔融的)蠟和/或活性物可呈干粒化物形式(例如，無定形的和/或晶態蛋白質、肽和/或多肽的顆粒)分散于(熔融的)蠟中。
本發明的蠟在室溫(25℃)下呈固態，所以，它具有在此溫度以上的熔點或熔融范圍(聚合物蠟傾向于在一個溫度范圍內熔化)。優選的蠟具有的熔點或范圍在約30℃～約120℃之間。下限優選用于在蠟被熔化的溫度到通常貯存含顆粒的液體組合物的溫度(20～30℃)之間設定合理的距離。再者，當蠟的熔點低于35℃時，預計在顆粒的生產中會出現困難。所述上限溫度是作為通常適合活性物而不經歷活性的顯著損失(由于例如熱變性)的最高溫度設定的。更優選的熔點或范圍是約40℃～約100℃(例如，約50℃～約80℃)。在一個具體實施方案中，蠟自身的真密度是液體(其中，將分散成品顆粒)的真密度的約正0.5g/cm3～約負0.5g/cm3之間，優選在約正0.3g/cm3～約負0.3g/cm3之間(例如，約正0.1g/cm3～約負0.1g/cm3之間)。就它自身來說，蠟或蠟混合物的真密度優選低于1.4g/cm3，更優選低于1.2g/cm3，最優選低于1.1g/cm3。然而，如上所述，成品顆粒的真密度是重要的，所以，如果顆粒小(例如，在50～200μm之間)，蠟的真密度可大大高于或低于液相，或者可在顆粒中包含的其它組分補償調節顆粒的真密度。
在進一步優選的實施方案中，本發明的蠟的分子量在約150道爾頓～約10,000道爾頓之間。
本發明的蠟可以是化學合成的任何蠟。還完全可以是從天然來源或其衍生物分離的蠟。因此，本發明的蠟優選是選自下列非限制性地列出的蠟。
-聚乙二醇(縮寫為PEG)類型的蠟。不同的PEG蠟是可商購的，具有不同分子大小，其中，分子大小較小的PEG′s還具有低熔點。合適的PEG′s的實例有PEG 1500、PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000、PEG9000(例如，來自BASF-Germany)。為了滿足關于蠟和/或酶顆粒所需的真密度和熔點的性能，還希望低熔點的蠟與高熔點的蠟的混合物是本發明很適用的實施方案。-聚丙烯或聚乙烯或其混合物。-在室溫下是固體的非離子表面活性劑，例如，具有高乙氧基含量的乙氧基化脂肪醇(例如，來自BASF、每分子具有80個氧化乙烯單元的Lutensol AT80)。備選地，環氧乙烷、氧化丙烯的聚合物或其共聚物是適用的，例如，呈嵌段聚合物形式(例如，來自BASF Germany的Pluronic PE 680)。-從天然來源分離的蠟，例如巴西棕櫚蠟(熔點80～88℃)，小燭樹蠟(熔點68～70℃)和蜂蠟。其它天然蠟或其衍生物有來自動物或植物的蠟(例如，海洋源的蠟)。這樣的蠟的實例有氫化牛脂、氫化棕櫚油、氫化棉籽油和/或氫化大豆油，其中，本文應用的術語“氫化”應理解為不飽和碳水化合物鏈的飽和，例如，就甘油三酯來說，其中，碳＝碳雙鍵被轉化為碳-碳單鍵。一個氫化棕櫚油實例是可從例如Hobum Oele und Fette GmbH-Germany或Deutche CargillGmbH-Germany商購的。-脂肪酸醇，例如，來自Condea Chemie GMBH-Germany的線形長鏈脂肪酸醇NAFOL 1822(C18、20、22)，熔點為55～60℃，真密度約為0.96g/cm3。-單酸甘油酯或甘油二酯是適用的蠟，例如，硬脂酸甘油酯，其中，硬脂酸酯是硬脂酸和棕櫚酸的混合物。這種蠟的一個實例是來自Danisco Ingredients，Denmark的Dimodan PM，真密度約為1g/cm3。-脂肪酸，例如，氫化線形長鏈脂肪酸。-石蠟(即，固體烴)。-微晶蠟。
在進一步的實施方案中，適用于本發明的蠟可見于C.M.McTaggart等，國際制藥學雜志(Int.J.Pharm.)，19，139(1984)或Flanders等，藥物開發與工業制藥(Drug Dev.Ind.Pharm.)，13，1001(1987)，這兩篇文獻都引人本文作參考。
如上文定義的，未涂布的含酶顆粒中蠟的量是至少35％w/w以便使蠟構成固態基質以及保障合適的泵送和霧化性能(參見下文)。然而，蠟的優選的量是至少50％w/w(例如，75％w/w)。活性物本發明的活性物可以是任意活性組分或活性組分的混合物，它們受益于從液體組合物的液相分離。術語“活性物”旨在包括這樣的所有組分，即，在操作中在應用本發明的組合物或顆粒時從蠟基質釋放的、起改善所述操作的組分。合適的活性物是那些，即，它們是滅活的對象和/或引起本發明的組合物中其它組分滅活的物質。所述活性物優選作為離散的固體顆粒分散于固態蠟基質中。假定固體中的活性物不是溶于蠟中，就可提供更多的自由以選擇不同的蠟，而且它還可提供活性物的改良穩定性。
活性物可以是天然無機物(例如，下文提及的漂白劑組分)或有機物。優選的活性物是活性生物材料，它們通常對于周圍環境很敏感，例如，可得自微生物的材料。最優選的活性物是肽或多肽(例如，酶)。
本發明含義上的酶可以是任意酶或不同酶的組合，它們受益于被摻入包含于液態洗滌劑中的顆粒。因此，當涉及“酶”時，通常應理解為包括一種或多種酶的組合。
應懂得，酶變體(例如，通過重組技術生產的)被包括于術語“酶”中。這樣的酶變體的實例被公開于例如，EP 251,446(Genencor)，WO91/00345(Novo Nordisk)，EP 525,610(Solvay)和WO 94/02618(Gist-Brocades NV)中。
本說明書與權利要求書中應用的酶分類按照Recommendations(1992)of the Normenclature Committee of the InternationalUnion of Biochemistry and Molecular Biology，Academic Press，Inc.1992。
因此，可能適合摻入本發明的顆粒的酶的類別包括氧化還原酶(EC 1.-.-.-)、轉移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂合酶(EC 4.-.-.-)、異構酶(EC 5.-.-.-)和連接酶(EC 6.-.-.-)。
本發明含義中的優選的氧化還原酶是過氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC 1.10.3.2)和葡糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。可商購的氧化還原酶(EC 1.-.-.-)實例是GluzymeTM(可得自Novo Nordisk A/S的酶)。其它氧化還原酶可得自其它供應商。優選的轉移酶是任何下列亞類的轉移酶a)轉移一個碳基的轉移酶(EC 2.1)；b)轉移醛或酮殘基的轉移酶(EC 2.2)；酰基轉移酶(EC 2.3)；c)糖基轉移酶(EC 2.4)；d)轉移烷基或芳基(但不轉移甲基)的轉移酶(EC 2.5)；以及e)轉移含氮基的轉移酶(EC.2.6)。
本發明含義中最優選的轉移酶類型是轉谷氨酰胺酶(蛋白質谷氨酰胺γ-谷氨酰轉移酶；EC 2.3.2.13)。
合適的轉谷氨酰胺酶的其它實例被描述于WO 96/06931(NovoNordisk A/S)中。
本發明含義中優選的水解酶有羧酸酯水解酶(EC 3.1.1.-)，例如，脂肪酶(EC 3.1.1.3)；植酸酶(EC 3.1.3.-)，例如，3-植酸酶(EC3.1.3.8)和6-植酸酶(EC 3.1.3.26)；糖苷酶(EC 3.2，它屬于本文所指的“糖酶”)，例如，α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)；肽酶(EC 3.4，也稱為蛋白酶)；以及其它羰基水解酶]。
在本文中，術語“糖酶”被用來不但表示能分解特別是五或六元環結構的碳水化合物鏈(例如，淀粉或纖維素)的酶(即，糖苷酶，EC3.2)，而且表示能使碳水化合物異構化的酶，例如，使六元環結構(例如D-葡萄糖)異構化成五元環結構(例如D-果糖)。
相關的糖酶包括下列酶(括號中注明EC編號)α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)，β-淀粉酶(EC 3.2.1.2)，葡聚糖1，4-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.3)，內-1，4-β-葡聚糖酶(纖維素酶，EC 3.2.1.4)，內-1，3(4)-β-葡聚糖酶(EC 3.2.1.6)，內-1，4-β-木聚糖酶(EC3.2.1.8)，葡聚糖酶(EC 3.2.1.11)，殼多糖酶(EC 3.2.1.14)，多聚半乳糖醛酸酶(EC 3.2.1.15)，溶菌酶(EC 3.2.1.17)，β-葡糖苷酶(EC3.2.1.21)，α-半乳糖苷酶(EC 3.2.1.22)，β-半乳糖苷酶(EC3.2.1.23)，淀粉-1，6-葡糖苷酶(EC 3.2.1.33)，木聚糖-1，4-β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)，葡聚糖內-1，3-β-D-葡糖苷酶(EC 3.2.1.39)，α-糊精內-1，6-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.41)，蔗糖α-葡糖苷酶(EC3.2.1.48)，葡聚糖內-1，3-α-葡糖苷酶(EC 3.2.1.59)，葡聚糖-1，4-β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.74)，葡聚糖內-1，6-β-葡糖苷酶(EC3.2.1.75)，阿拉伯聚糖內-1，5-α-L-阿拉伯糖苷酶(EC 3.2.1.99)，乳糖酶(EC 3.2.1.108)，脫乙酰殼多糖酶(EC 3.2.1.132)和木糖異構酶(EC 5.3.1.5)。
可商購的蛋白酶(肽酶)實例包括KannaseTM、EverlaseTM、EsperaseTM、AlcalaseTM、NeutraseTM、DurazymTM、SavinaseTM、PyraseTM、Pancreatic Trypsin NOVO(PTN)、Bio-FeedTMPro和Clear-LensTMPro(都可得自Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，Denmark)。
其它可商購的蛋白酶包括MaxataseTM、MaxacalTM、MaxapemTM、OpticleanTM和PurafectTM(可得自Genencor International Inc.或Gist-Brocades)。
可商購的脂肪酶實例包括LipoprimeTM、LipolaseTM、LipolaseTMUltra、LypozymeTM、PalataseTM、NovozymTM435和LecitaseTM(都可得自Novo Nordisk A/S)。
其它可商購的脂肪酶包括LumafastTM[來自GenencorInternational Inc.的門多薩假單胞菌(Pseudomonas mendocina)脂肪酶]；LypomaxTM[來自Gist-Brocades/Genencor Int.Inc.的類產堿假單胞菌(Ps.Pseudoalcaligenes)脂肪酶；以及來自Solvay enzymes的芽孢桿菌(Bacillus sp.)脂肪酶]。另外的脂肪酶可得自其他供應商。
可商購的糖酶實例包括α-GalTM、Bio-FeedTMα、Bio-FeedTMβ、Bio-FeedTMPlus、Bio-FeedTMPlus、NovozymeTM188、CelluclastTM、CellusoftTM、CeremylTM、CitrozymTM、DenimaxTM、DezymeTM、DextrozymeTM、FinizymTM、FungamylTM、GamanaseTM、GlucanexTM、LactozymTM、MaltogenaseTM、PentopanTM、PectinexTM、PromozymeTM、PulpzymeTM、NovamylTM、TermamylTM、AMGTM(Amyloglucosidase Novo)、MaltogenaseTM、SweetzymeTM和AquazymTM(都可得自Novo NordiskA/S)。另外的糖酶可得自其他供應商。
本發明的顆粒中酶的含量(以純酶蛋白質計算的)通常在含酶顆粒的約0.05wt％～約50wt％范圍內。
例如，當將蛋白酶(肽酶)摻入本發明的顆粒時，成品顆粒的酶活性(蛋白水解活性)將通常在1～20KNPU/g的范圍內。這個關于蛋白酶活性的單位是每克樣品的Kilo Novo Protease Units(KNPU/g)。活性是相對于已知活性的酶標準物測定的(以KNPU/g表示)。通過測定給定量的酶而標定酶標準物，即，測定由酶消化溶液中的二甲基酪蛋白(DMC)而釋放游離氨基的形成速率(μmol/min)。該形成速率是通過記錄形成的游離氨基和添加的2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)之間同時反應的420nm處吸光度的線性進展而監測的。在50℃下pH 8.3的硼酸緩沖液中進行DMC的消化和顯色反應，9min反應時間之后是3min的測定時間。小冊子AF 220/l可向Novo Nordisk A/S，Denmark請求獲得，將該小冊子并入作參考。
同樣，就例如α-淀粉酶來說，活性一般是10～500KNU/g。活性是相對于已知活性的酶標準物測定的(以KNU/g表示)。通過測定給定量的酶而標定酶標準物，即，測定由酶和溶液中的輔助α-葡糖苷酶和β-葡糖苷酶消化2-氯-4-硝基苯基-b-D-麥芽七糖苷(maltoheptaosid)底物而釋放的2-氯-4-硝基苯酚的形成速率(μmol/min)。進行α-淀粉酶檢測的試劑盒是可商購的。關于α-淀粉酶檢測的描述可見于小冊子(leaflet)AF 318/1-GB(可向Novo Nordisk A/S，Denmark請求獲得)。例如脂肪酶，50～400KLU/g范圍內的活性一般是合適的。其它組分本發明的顆粒如所述還可包含一種或多種其它組分，它不同于所述活性物和蠟。這些組分應當優選還可分散于或溶于中性或堿性pH下的水溶液中。本文應用的術語“不同的”應被理解為一種組分，既不與所述活性物相同，又不與所述蠟相同。可將其它組分分配入各組分，它們被用來改良顆粒的真密度(本文指“密度改良劑”)，以及為顆粒提供其它性能的組分。密度改良劑本文應用的密度改良劑被定義為這樣的組分它比蠟基質具有更低或更高的真密度。密度改良劑優選是分散于蠟基質中的固體或氣體。
優選的密度改良劑是適用于降低本發明顆粒的真密度的輕組分。
輕組分的真密度低于固態蠟基質的真密度，于是，使得能調節成品顆粒的真密度。在一個具體實施方案中，輕組分的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度低至少0.2g/cm3，優選低至少0.4g/cm3，例如，比摻合了酶的固態蠟基質的真密度低至少0.6g/cm3。輕重量組分可選自如下非限制性的物質-輕質球，它們是具有低真密度的小顆粒。通常，它們是內部具有空氣或氣體的空心球形顆粒。這樣的物質通常是通過固體材料的膨脹制備的。這些輕質球可以是無機物，例如，來自3MTM的ScotchliteTM玻璃泡(空心玻璃球)，可得自The PQ Corporation的Q-CEL(硼硅酸鹽玻璃的空心微球)和/或Extendospheres(陶瓷空心球)。輕質球還可以是有機物，例如，可得自The PQ Corporation的PM系列(塑料空心球)。來自AKZO Nobel的Expancel(空心塑料球)，來自Potters Industries的Luxsil和Sphericel和/或來自SHELL的Styrocell)，它是聚苯乙烯球。Styrocell的聚苯乙烯含有戊烷，在加熱時它將材料煮沸和膨脹或爆裂(該反應比得上玉米籽變成爆玉米花的膨脹)，余下低真密度的輕質聚苯乙烯材料。還有多糖是優選的，例如，淀粉或其衍生物。Biodac是一個從纖維素(來自造紙的廢料)制備的非空心輕質材料，可得自GranTek Inc。這些材料可單獨地或者作為不同輕質材料的混合物含于本發明的顆粒中。通常，只需要少量輕質材料，所以，酶顆粒中適用的氣體含量低于成品顆粒的10％w/w，優選低于5％w/w，更優選低于3％w/w(例如，大約0.1～1％w/w)。-氣體，例如大氣(優選的)或其它氣體(例如，氮)。可在蠟的固化過程中將氣體通入和封入蠟基質(例如，呈小泡的形式)，于是，減小了成品酶顆粒的真密度。通常，只需要一點氣體，這樣，酶顆粒中適用的氣體含量低于成品顆粒的5％w/w，優選低于3％w/w，更優選低于1％w/w(例如，約0.1％w/w)。
在另一個優選的實施方案中，密度改良劑是適用于調節本發明顆粒的真密度的重質組分。重質組分的真密度高于摻合了酶的固態蠟基質的真密度，于是，使得能調節成品酶顆粒的真密度。在一個具體實施方案中，輕材料的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度高至少0.2g/cm3，優選高至少0.4g/cm3，例如，比摻合了酶的固態蠟基質的真密度高至少0.6g/cm3。重質材料可選自如下非限制性的物質-水溶性和/或不溶性無機材料，例如，鹽，特別是堿金屬鹽，例如，細細地研磨的堿金屬硫酸鹽(無水Na2SO4的真密度是約2.7g/cm3)，堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬氯化物)；粘土，例如，高嶺土(例如，SpeswhiteTM，英國產白瓷土)；膨潤土；滑石；沸石和/或硅酸鹽是有用的。提供給顆粒其它性能的組分可能適合摻入所述顆粒的其它任選的組分可選自下列非限制性物質-穩定劑和/或保護劑。穩定劑或保護劑可歸入如下幾類堿性或中性材料，還原劑，抗氧化劑和/或第一過渡系列金屬離子的鹽。可將這些材料的每一類與其它相同或不同類的保護劑組合使用。堿性保護劑的實例有堿金屬硅酸鹽，-碳酸鹽或碳酸氫鹽，它們通過活性中和(例如氧化劑)提供化學清除作用。還原保護劑的實例有亞硫酸鹽、硫代亞硫酸鹽或硫代硫酸鹽，而抗氧化劑的實例則有抗壞血酸、甲硫氨酸、丁化羥基甲苯(BHT)或丁基化羥基苯甲醚(BHA)。最優選的作用劑是硫代硫酸鹽(例如，硫代硫酸鈉)。適用的酶穩定劑(特別是蛋白酶的穩定劑)可以是硼酸鹽、硼砂、甲酸鹽、二元羧酸和三元羧酸，以及可逆酶抑制劑，例如，具有巰基的有機化合物或者烷基化或芳化硼酸。基于硼的穩定劑實例可見于WO 96/21716，而優選的基于硼的穩定劑則是描述于WO 96/41859中的4-甲酰-苯基硼酸或其衍生物(兩份公開出版物都并入本文作參考)。另外的適用酶穩定劑有明膠、酪蛋白、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和脫脂奶粉。-酶活化劑或輔助因素，它們可用于洗滌過程中以活化或增強酶的作用。對于各種用途(例如漂白作用或抗微生物作用)的氧化還原酶起電子供體的作用的各種有機增強劑或活化劑是本領域已知的(例如，從WO 94/12620、WO 94/12621、WO 95/01626和WO 96/00179得知)并且可適當地摻入酶顆粒中。一類優選的有機增強劑是下式的酚化合物(烷基丁香酸酯) 其中，所述式中的字母A表示一個基，例如，-D，-CH＝CH-D，-CH＝CH-CH＝CH-D，-CH＝N-D，-N＝N-D或-N＝CH-D，其中，D選自-CO-E，-SO2-E，-N-XY和-N+-XYZ，其中，E可以是-H、-OH、-R或-OR，而且，X和Y和Z可以相同或不同，并且可選自-H和-R；R是C1～C16烷基(優選是C1～C8烷基)，該烷基是飽和的或不飽和的分化或未支化的烷基，任選被羧基，磺基或氨基取代；而且B和C可以相同或不同，并且選自CmH2m+1，其中，m＝1，2，3，4或5。在上述式中，A可處于羥基的間位而不是所示的對位。
在本發明特定的實施方案中，酶活化劑或增強劑選自具有下式的物質 其中，A是這樣的基，例如，-H、-OH、-CH3、-OCH3、-O(CH2)nCH3，其中，n＝1、2、3、4、5、6、7或8。
另一類優選的良好地起作用的有機酶活化劑或增強劑包含-CO-NOH-基并具有下式 其中，A是 而B則與A相同，或者B是H、或C1～C16支鏈烷基或無支鏈烷基，其中，所述烷基可含有羥基、醚基或酯基，而R2、R3、R4、R5和R6是H、OH、NH2、COOH、SO3H、C1～C12支鏈烷基或無支鏈烷基、酰基、NO2、CN、Cl、CF3、NOH-CO-苯基、C1～C6-CO-NOH-A、CO-NOH-A、COR12、苯基-CO-NOH-A、OR7、NR8R9、COOR10或NOH-CO-R11，其中，R7、R8、R9、R10和R11是C1～C12支鏈烷基或無支鏈烷基或者酰基。在這類增強劑中，特別優選的增強劑選自下組物質4-硝基苯甲酸-N-羥基甲酰苯胺(hydroxyanilide)；4-甲氧基苯甲酸-N-羥基甲酰苯胺；N，N′-二羥基-N，N′-二苯基對苯二甲酰胺；癸酸-N-羥基甲酰苯胺；N-羥基-4-氰基乙酰苯胺；N-羥基-4-乙酰乙酰苯胺；N-羥基-4-羥基乙酰苯胺；N-羥基-3-(N′-羥基乙酰胺)乙酰苯胺；4-氰基苯甲酸-N-羥基甲酰苯胺；N-羥基-4-硝基乙酰苯胺；以及N-羥基乙酰苯胺。
無機酶活化劑增強劑也可能是相關的。尤其是無機鹵化物離子(例如，氯化物、溴化物和/或碘化物)的存在可增強鹵過氧化物酶的抗微生物效果。-提供熔融蠟中活性懸浮液的穩定性的分散劑。-提供合適的粘度的增粘劑，能賦予最佳泵送和/或霧化性能。-惰性填料。-顏料，例如，有機顏料或無機顏料(例如，TiO2)。涂料為了減少在加工呈干固體形式的顆粒時從本發明的顆粒形成的活性粉塵，可適當地用一層或多層圍繞含活性物的固態蠟基質的涂層涂布顆粒，涂層還可提供對活性物另外的保護作用以抗周圍環境(例如，液相)中的組分。因此，本發明還提供了用一層或多層圍繞固態蠟基質的涂層涂布的本發明的顆粒。為了減少粉塵的形成，涂料優選基本不含活性物，例如，涂料含少于6毫克活性物(例如，酶)/克涂料。不過，可在蠟基質顆粒和外層涂層之間涂布一層或多層可能含另外的活性物的涂料。本領域中描述了用于本發明顆粒的適用的涂料，例如，國際專利申請DK 99/00364(未發布)中。在一個優選的實施方案中，涂料還包含蠟(例如，上文描述的蠟)。
當加工呈干形式的酶顆粒時，只要求涂層完整無缺，因為在將顆粒加到液相中時，消除了從顆粒形成活性粉塵。因此，可選擇溶于或分散于液體組合物的液相的涂布物質。在一個優選的實施方案中，涂布物質不溶于或不分散于液體組合物的液相中，而在第二個優選的實施方案中，涂布物質溶于或分散于液體組合物的液相中。可通過常規涂布方法涂布涂料，例如，在混合制粒機或流化床中，例如，通過將涂布物質或其溶液或分散液噴到本發明的顆粒上。生產酶顆粒的方法本發明還涉及制備本發明的顆粒的方法。
我們發現了一種制備本發明的顆粒的方法，其中，可將成品顆粒的真密度調節到所需值。所述方法包括如下步驟(a)制備混合物I，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟，以及一種或多種優選呈熔融形式、比第一種蠟具有更低或更高真密度的另外的蠟，或者(b)制備混合物II，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟和密度改良劑，或者(c)制備混合物III，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟，以及一種或多種優選呈熔融形式、比第一種蠟具有更低或更高真密度的另外的蠟與一種密度改良劑，(d)將一種活性物分散于或溶于混合物I或II或III中，(e)通過將步驟(d)中獲得的分散液或溶液固化而制備含活性物的顆粒。
在一個實施方案中，包括步驟(a)的方法是優選的，而在另一個實施方案中，包括步驟(b)的方法是優選的，而在又一個實施方案中，包括步驟(c)的方法是優選的。本發明還包括可通過包括步驟(a)、(d)和(e)或者(b)、(d)和(e)或者(c)、(d)和(e)的方法獲得的產品。
活性物、蠟和密度改良劑如上文所述。
操作步驟(e)優選是按本領域已知的、所謂的噴霧冷卻或噴霧冷凍方法進行的，它包括如下步驟
(f)將所述分散液或溶液霧化成液滴，以及(g)通過將液滴冷卻而使液滴固化成固態顆粒，而該操作之后還優選可以是一步或多步冷卻步驟(圖1F)和任選的分級和再循環(圖1H和I)步驟。
可通過將優選純化的固體活性物混入熔化的蠟中而將活性物摻入熔化的蠟中。在活性物是酶的優選的實施方案中，所述酶優選是晶態或無定形的酶制劑(例如，WO 91/09943中所描述的)。在一個更優選的實施方案中，活性物和任選的其它組分呈干粉形式(例如，噴霧干燥的產品)，它被分散于或懸浮于熔化的蠟中。可采用多種方法實現熔化的蠟的霧化，其中，優選應用高速轉盤霧化器、壓力噴嘴、氣動噴嘴或音速噴嘴來進行霧化，例如，在the Course Material from theMicroencapsulation Seminar，held by Centor for professionaladvancement on May 9 to 11，1990 in Amsterdam中描述的那些。通過冷卻使液滴固化可有利地在冷卻容器(例如，塔)中進行，其中，將酶在熔化的蠟中的霧化分散液或溶液通入塔頂的冷空氣流中，當液滴穿過冷空氣流向塔底流動時就發生液滴的固化。優選在高于開始固化的溫度至少30℃的溫度下將熔化的蠟、酶和任選其它組分的混合物進料入霧化器，以免不希望的固化和阻塞進料管和霧化器。應當調節用來冷卻熔化的蠟混合物的空氣量和溫度以便能從熔化的蠟混合物脫除足夠的熱從而使得能進行固化(液體的顯熱，熔融固體的潛熱和固體的顯熱)。在一個優選的實施方案中，離開冷卻塔的空氣(圖1D)溫度比離開冷卻塔的固體顆粒溫度低約5℃。
噴霧冷卻或噴霧冷凍的一般技術是本領域熟知的，并且可應用熟知的設備來進行，例如，K.Masters在“化學工業應用”，14.10.1部分，pp565～566，噴霧干燥手冊(Spray drying Handbook)，第3版，1979，George Goodwin Ltd.London ISBN 0-7114-4924-4/JohnWiley & Sons，New York中描述的設備。圖1描繪了一幅關于噴霧冷卻的示意圖。
通過在制備本發明的顆粒時采用噴霧冷卻，可實現一定尺寸的很圓的顆粒，可通過調節霧化條件和冷卻條件來調節它的尺寸。適用的顆粒尺寸處于約20μm～約2000μm范圍內，優選在約100μm～約1000μm(例如，約200μm～約600μm)。一旦確定了霧化條件和冷卻條件，就可制備具有窄尺寸分布的顆粒，減少對分離(例如，通過篩分，以及再循環過大或過小的顆粒)的需要。在一個優選的實施方案中，在篩分和/或再循環步驟之前的顆粒具有低于約2.0、優選低于約1.2、更優選低于約1.0、更優選低于約0.8、而最優選低于約0.6的SPAN值。
SPAN值是粒徑分布(PSD)寬度的量度，定義如下(D90-D10)/D50其中，D值表示各個顆粒的質量平均直徑(the mass mean diameter)。平均質量直徑(D50)是50wt％酶顆粒具有更小直徑、而50wt％酶顆粒具有更大直徑時的直徑。值D10和D90分別是10wt％和90wt％的顆粒具有比所述值更小的直徑時的直徑。SPAN值愈小，粒徑分布就愈窄。
為本發明起見，粒徑分布通常盡可能窄。因此，本發明的粒化物產品的SPAN一般不大于約2.5，優選不大于約2.0，更優選不大于約1.5，最優選不大于約1.0。
備選地，本發明還涉及制備所述顆粒的優選方法，即，制備活性物和任選其它組分在一種或多種熔化的蠟中的分散物，使蠟固化并且將固態蠟基質研磨/磨碎成顆粒，在任選涂布所述顆粒之前，任選將顆粒磨圓(例如，在Marumerizer中)。涂布方法可通過任何常規涂布方法(例如，在流化床涂布機中)實現制備的含酶顆粒的涂布，該方法包括(a)在流化床裝置中流化本發明的顆粒，(b)通過將包含涂布材料的液體基質噴入流化床而將該液體基質引入本發明的顆粒，以便將涂布材料作為固體涂層淀積在本發明的顆粒上，以及(c)從涂布的顆粒除去所述液體基質的揮發性組分。液體組合物本發明還涉及一種液體組合物，它包含分散于其中的前述本發明的固體顆粒。本發明還涉及制備液體組合物的方法，它包括將本發明的固體顆粒分散于液相中這一步驟。
組合物的液相在20℃呈液體形式。優選的是，本發明的顆粒基本上穩定地分散于所述組合物的液相中。
就本發明來說，顆粒在液體組合物中“基本上穩定的分散”這一術語被定義為一種分散體，其中，顆粒與液相分離，于是，對于在20℃下保存至少48小時的分散液樣品不能目視觀察到一部分組合物中的顆粒濃縮物。在更嚴格和優選的定義中，對于在20℃下保存至少一周(更優選兩周)的分散液樣品不能目視觀察到酶顆粒與液相的分離。
在本發明一個優選的實施方案中，顆粒中的活性物是酶，而液體組合物則是液態洗滌劑組合物。為了使酶顆粒保持分散于液態洗滌劑相中，顆粒的一個重要性能是它的真密度。如果酶顆粒的真密度大大超過液態洗滌劑相的真密度，酶顆粒將在長時間后不保持分散于液態洗滌劑相中，而是受重力的影響，它將向液相底部運動而形成酶顆粒沉積物。然而，如果酶顆粒的真密度顯著小于液態洗滌劑相的真密度，酶顆粒將在表面濃縮。預計這些運動當然取決于顆粒分散于其中的液相的粘度和顆粒的尺寸，即，液相的粘度愈大和尺寸愈小，液相和酶顆粒之間的真密度更大的差異可使酶顆粒保持分散。因此，在本發明一個優選的實施方案中，本發明的液態洗滌劑組合物包含酶顆粒，它的真密度在液態洗滌劑相的真密度的約正0.5g/cm3～約負0.5g/cm3之間。這表明，如果洗滌劑的真密度例如是2g/cm3，酶顆粒的真密度就應當是約1.5g/cm3～約2.5g/cm3。當然，酶顆粒和液相的真密度之間差異愈小愈好，所以，優選的是，酶顆粒的真密度在液態洗滌劑相的真密度的約正0.3g/cm3～約負0.3g/cm3(例如，約正0.1g/cm3～約負0.1g/cm3)之間。就小的含酶顆粒(例如，尺寸約50μm～200μm)來說，酶顆粒和液相之間的真密度差異可以更大，這由液相的粘度而定。就這樣的小顆粒來說，顆粒的真密度可能超過液相的真密度正或負0.5g/cm3的范圍。在本發明的該實施方案中，一定尺寸(例如，50μm～200μm)的顆粒真密度可能在液相的真密度正或負0.5～1.5g/cm3的范圍內。
對高度控制真密度的酶顆粒的希望和要求(它能使酶顆粒在液態洗滌劑相中形成基本上穩定的分散液)鼓舞我們開發本發明的液態洗滌劑組合物。液態洗滌劑本發明的液態洗滌劑組合物的特征優選是基本上非水的(或無水的)。本文應用的術語“基本上非水的”表示雖然很少量的水可能作為必需組分或任選組分中的雜質被摻入這樣的優選組合物中，但本發明的非水液態洗滌劑組合物中水的量應當決不能超過組合物的約5wt％。更優選的是，非水洗滌劑組合物中的水含量將占小于約1wt％。表面活性劑本發明的洗滌劑組合物包含一種或多種表面活性劑，它們可能是非離子的(包括半極性的)和/或陰離子的和/或陽離子的和/或兩性離子的。本文的洗滌劑組合物中的表面活性劑混合物組分的量可根據其它組合物組分的性質和量以及根據最后形成的組合物所要求的流變性能而變。通常，將使用的這類表面活性劑混合物的量占組合物的0.1wt％～90wt％。更優選的是，表面活性劑混合物將占組合物的約10wt％～60wt％。
當包含于其中時，所述洗滌劑將通常含約1％～約40％陰離子表面活性劑，例如，線形烷基苯磺酸鹽，α-烯烴磺酸鹽，烷基硫酸鹽(脂肪醇硫酸酯)，脂肪醇乙氧基硫酸鹽，仲烷基磺酸鹽，α-磺基脂肪酸甲酯，烷基-或烯基琥珀酸或者皂。高度陰離子的優選的表面活性劑是線形烷基苯磺酸鹽(LAS)物質。這樣的表面活性劑及其制備被描述于例如，美國專利2,220,099和2,477,383中(將它們并入本文作參考)。特別優選的是線形直鏈烷基苯磺酸鈉和鉀，其中，烷基中的平均碳原子數是約11～14。C11～C14(例如，C12)LAS鈉是特別優選的。其它適用的陰離子表面活性劑被描述于WO 99/0478，pp11～13(將它并入本文作參考)。
當包含于其中時，所述洗滌劑將通常含約0.2％～約40％非離子表面活性劑，例如，脂肪醇乙氧基化物，壬基苯酚乙氧基化物，烷基多苷，烷基二甲基胺氧化物，乙氧基脂肪酸單乙醇酰胺，脂肪酸單乙醇酰胺，多羥基烷基脂肪酸酰胺，或者葡糖胺(“葡糖酰胺”)的N-酰基或N-烷基衍生物。這類適用的非離子表面活性劑被進一步描述于WO 99/0478，pp13～14(將它并入本文作參考)。
所述洗滌劑還可含兩性的和/或兩性離子的表面活性劑。
列出的典型陰離子的、非離子的、兩性的和兩性離子的表面活性劑給出于1972年5月23日授予Noris的US 3,664,961中。非水液體稀釋劑為了形成所述洗滌劑組合物的液相，可將本文前述表面活性劑(混合物)與非水液體稀釋劑混合，該稀釋劑例如是液體醇烷氧基化物或非水低極性有機溶劑，例如WO 99/0478，pp14～17(并入本文作參考)中描述的那些。使用的非水低極性有機溶劑當然應與用于本文的液體洗滌劑組合物中的其它組合物組分(例如，酶和/或漂白劑和/或活化劑)相容或不反應。一般將以組合物的約1wt％～60wt％的量使用這樣的溶劑組分。更優選的是，非水低極性有機溶劑將占組合物的約5wt％～40wt％，最優選將占組合物的約10wt％～25wt％。EDDS本發明的組合物可包含約0.01％～約10％、優選約0.05％～約2％乙二胺N，N′-二琥珀酸(EDDS)或其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或取代銨鹽，或其混合物。液體洗滌劑組合物的優選的EDDS化合物是游離酸形式及其鈉鹽或鉀鹽。美國專利4,704,233中描述了EDDS。
EDDS改良在用洗滌液稀釋時液體非水洗滌劑組合物中酶(特別是淀粉酶)的效率。不受理論的束縛，我們認為乙二胺N，N′-二琥珀酸或其鹽起結合重金屬離子的作用，于是防止重金屬離子結合酶的活性位點。重金屬離子在酶的活性位點的結合導致酶中OH自由基的產生，從而破壞酶。螯合劑本發明的液體洗滌劑組合物可包含0～65％w/w其它螯合劑。這樣的螯合劑可選自下組物質氨基羧酸鹽、氨基膦酸鹽、多官能團取代的芳族螯合劑、二磷酸鹽、三磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、氨三乙酸、乙二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、烷基-或烯基琥珀酸、可溶性硅酸鹽或層狀硅酸鹽(例如，來自Hoechst的SKS-6)及其混合物。其它螯合劑被描述于WO 99/00478(并入本文作參考)。酶穩定劑通常還可應用液相中的穩定劑來穩定本發明顆粒中的酶，所述穩定劑例如是多元醇(例如，丙二醇或甘油)，糖或糖醇，乳酸，硼酸，或者硼酸衍生物，例如芳族硼酸酯或苯基硼酸衍生物(例如4-甲酰苯基硼酸)，而且可按例如WO 92/19709和WO 92/19708中描述的那樣配制組合物。
現在預計，在洗滌劑組合物中，任何酶(特別是本發明的酶)可添加的量相當于每升洗滌液0.01～100mg酶蛋白質、優選每升洗滌液0.05～5mg酶蛋白質、特別是每升洗滌液0.1～1mg酶蛋白質。
本發明的酶可被另外摻入WO 97/07202中公開的洗滌劑制品(并入本文作參考)。除酶顆粒以外的粒化物物質本發明的液體洗滌劑組合物除了含本發明的酶顆粒之外還可包含粒化物物質(它被分散于和懸浮于液相中)的固相。通常，這樣的粒化物物質尺寸將在約0.1～1500μm范圍內。更優選的是，這樣的物質尺寸將在約5～500μm范圍內。
用于本文的粒化物物質可包含一種或多種洗滌劑組合物組分(它們呈粒化物形式，基本上不溶于組合物的液相)。可應用的粒化物物質種類可選自下列非限制性的適用組分-固體過氧漂白劑。適用于形成本文的洗滌劑組合物固相的、優選的粒化物物質包括過氧漂白劑顆粒。這樣的過氧漂白劑可以是有機物或無機物。常常將無機過氧漂白劑與漂白活化劑結合使用。適用的無機過氧漂白劑包括過硼酸鹽或過碳酸鹽化合物。適用的有機過氧漂白劑包括過羧酸漂白劑和/或例如酰胺、酰亞胺或砜類型的過氧酸。過氧漂白劑的合適的實例被進一步描述于WO 99/00478，pp18～19(并入本文作參考)。如果過氧漂白劑被用作基本上本發明粒化物物質的全部或部分，它們通常將占組合物的約1wt％～30wt％。更優選的是，過氧漂白劑將占組合物的約1wt％～20wt％。最優選的是，過氧漂白劑將以組合物的約3wt％～15wt％的含量存在。-固體漂白活化劑，例如，過酸-形成漂白活化劑(例如，四乙酰乙二胺或壬酰氧基苯磺酸鹽)。漂白活化劑的合適的實例被進一步描述于WO 99/00478，pp19～20(并入本文作參考)。如果使用的話，漂白活化劑可占組合物的約0.5wt％～20wt％、更優選約1wt％～10wt％。通常，使用的活化劑應使漂白劑與活化劑的摩爾比在約1∶1～10∶1、更優選約1.5∶1～5∶1的范圍內。此外，發現了當與某些酸(例如檸檬酸)聚結時，漂白活化劑在化學上更穩定。-粒化物表面活性劑(它們可被懸浮于例如本文的非水液體洗滌劑組合物中)包括輔助性陰離子表面活性劑，它們完全或部分地不溶于非水液相中。具有這樣的溶解性能的最常見的陰離子表面活性劑包括伯烷基或仲烷基硫酸鹽陰離子表面活性劑。這樣的表面活性劑是通過高級C8～C20脂肪醇的硫酸鹽化生產的那些。這類適用的表面活性劑的其它實例被描述于WO 99/00478，pp21～22(并入本文作參考)。如果作為所需粒化物物質的全部或部分使用的話，輔助性陰離子表面活性劑(例如烷基硫酸鹽)一般將占組合物的約1wt％～10wt％、更優選占組合物的約1wt％～5wt％。制備作為粒化物物質的全部或部分使用的烷基硫酸鹽，將它與未烷氧基化的烷基硫酸鹽物質(它可形成實際上用作本文的液相的一部分的烷基醚硫酸鹽表面活性劑組分的部分)分別加到本文的組合物中。-固態有機助洗劑物質。這樣的化合物所起的作用是抵消鈣或其它離子的作用，減小在本文組合物的洗衣和/或漂白過程中遇到的水硬度。這樣的物質實例包括堿金屬、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、脂肪酸、羧甲基琥珀酸鹽、羧酸鹽、聚羧酸鹽和聚乙酰羧酸鹽。具體實例包括下列酸的鈉、鉀和鋰鹽氧聯二琥珀酸、苯六甲酸、苯多甲酸和檸檬酸。有機膦酸酯型螯合劑的其它實例例如有由Monsanto以商品名Dequest出售的那些和烷羥基膦酸酯。檸檬酸鹽是非常優選的。其它合適的有機助洗劑包括已知具有助洗性能的更高分子量的聚合物和共聚物。例如，這樣的物質包括合適的聚丙烯酸、聚馬來酸和聚丙烯酸/聚馬來酸共聚物及其鹽(例如，由BASF以商標Sokalan出售的那些)。另一類合適的有機助洗劑包括高級脂肪酸的水溶性鹽(即，“皂”)。這些物質包括堿金屬皂，例如，含約8～約24個碳原子(優選約12～約18個碳原子)的高級脂肪酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基銨鹽(alkyloammonium)。皂可通過脂肪和油的直接皂化或者通過中和游離脂肪酸來制備。特別適用的是來自椰子油和牛油的脂肪酸混合物的鈉鹽和鉀鹽(即，牛油鈉或鉀和椰子油皂)。如果用作所需粒化物物質的全部或部分，不溶性有機助洗劑通常可占本文組合物的約1wt％～20wt％。更優選的是，這樣的助洗物質可占組合物的約4wt％～10wt％。-本發明的洗滌劑組合物中還可摻合固態無機堿度源(alkalinitysource)化合物。這樣的化合物可包含能使從通常呈堿性的本發明的組合物形成洗滌水溶液的物質。這樣的物質還可或不可起助洗劑的作用，即，作為抵消水硬度對洗滌性能產生不利影響的物質。合適的堿度源實例包括水溶性堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、硼酸鹽、硅酸鹽和偏硅酸鹽。雖然就生態原因來說不是優選的，但水溶性磷酸鹽也可用作堿度源。這些磷酸鹽包括堿金屬焦磷酸鹽、正磷酸鹽、多磷酸鹽和膦酸鹽。在所有這些堿度源中，堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉)是最優選的。如果呈水合鹽形式，堿度源還可在非水液態洗滌劑組合物中起干燥劑的作用。在化學穩定例如過氧漂白劑(它可能對水引起的滅活敏感)那樣的組合物成分方面，堿度源(它也是干燥劑)的存在可提供有益作用。如果用作粒化物物質組分的全部或部分，堿度源化合物通常將占本文組合物的約1wt％～15wt％。更優選的是，堿度源可占組合物的約2wt％～10wt％。這類物質雖然是水溶性的，但在非水洗滌劑組合物中通常將是不溶性的，所以，這類物質一般將呈離散的顆粒形式分散于非水液相中。任選的洗滌劑組分所述洗滌劑還可含其它任選的洗滌劑組分。該任選的組分或者可溶于液相，或者可呈細顆粒或液滴形式分散于液相中。可使用的物質類別可選自下列非限制性的適用組分-無機助洗劑。本發明的洗滌劑組合物還可任選含一種或多種除上文列出的以外的無機助洗劑(它們也起堿度源或螯合劑的作用)。這類任選的無機助洗劑可包括例如，硅鋁酸鹽(例如，沸石)。硅鋁酸鹽沸石及其作為助洗劑的應用由Corkill等更詳細地描述于1986年8月12日發布的美國專利No.4,605,509(它的公開并入本文作參考)中。還有晶態層狀硅酸鹽(例如，該′509美國專利中討論的那些)也適用于本文的洗滌劑組合物。如果使用的話，任選的無機助洗劑可占本文組合物的約2wt％～15wt％。-增稠劑、粘度控制劑和/或分散劑。本發明的洗滌劑組合物還可任選含起增強組合物的能力的聚合物物質從而使它的固體粒化物組分保持呈懸浮態。所以，這樣的物質還起增稠劑、粘度控制劑和/或分散劑的作用。這樣的物質通常是聚合物類聚羧酸鹽，但也包括其它聚合物物質，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚(乙烯基吡啶-N-氧化物)，聚乙烯基咪唑，以及聚胺衍生物(例如，季銨化、乙氧基化六亞甲基二胺)。聚合物類聚羧酸鹽物質可通過將適當的不飽和單體(優選呈它們的酸形式)聚合或共聚而制備。可聚合而生成合適的聚合物類聚羧酸鹽的不飽和單體酸包括丙烯酸、馬來酸(或馬來酐)、富馬酸、衣康酸、烏頭酸、中康酸、檸康酸、亞甲基丙二酸和月桂基甲基丙烯酸。在本文的聚合物類聚羧酸鹽中適當地提供單體鏈段(不含羧酸酯自由基，例如，乙烯基甲基醚、苯乙烯、乙烯等)，這樣的鏈段不超過聚合物的約40wt％。特別合適的聚合物類聚羧酸鹽可來自丙烯酸。適用于本文的這類基于丙烯酸的聚合物是聚合的丙烯酸的水溶性鹽。呈酸形式的這類聚合物的平均分子量優選在約2,000～10,000、更優選約4,000～7,000、最優選約4,000～5,000的范圍內。這類丙烯酸聚合物的水溶性鹽可包括例如，堿金屬鹽。這類可溶性聚合物是已知物質。這類聚丙烯酸鹽在洗滌劑組合物中的應用被公開于例如，1967年3月7日發布的Dieh～i美國專利3,308,067中。這類物質還可起助洗劑作用。如果使用的話，任選的增稠劑、粘度控制劑和/或分散劑應當以約0.1wt％～4wt％的含量存在于本文的組合物中。更優選的是，這類物質可占本文洗滌劑組合物的約0.5wt％～2wt％。-任選的增白劑、抑泡劑和/或香料。本發明的洗滌劑組合物還可任選含常規增白劑、抑泡劑、硅油、漂白催化劑(bleach catalyst)和/或香料。這樣的增白劑、抑泡劑、硅油、漂白催化劑和香料當然必須與液態洗滌劑組合物環境中的其它組合物成分相容而且不反應。如果存在的話，增白劑、抑泡劑和/或香料通常占本文組合物的約0.01wt％～5wt％。合適的漂白催化劑包括，公開于US 5,246,621、US 5,244,594、US 5,114,606和US 5,114,611中的基于錳的絡合物。-任選的有機添加劑。本發明的洗滌劑組合物可含有機添加劑。優選的有機添加劑是氫化蓖麻油及其衍生物。氫化蓖麻油是可商購的產品，例如由NL Industries，Inc.，Highstown，New Jersey以商標CASTORWAX.RTM.出售的各種等級的產品。其它合適的氫化蓖麻油衍生物是Thixcin R、Thixcin E、Thixatrol ST、Perchem R和PerchemST。特別優選的氫化蓖麻油是Thixatrol ST。蓖麻油可作為與例如stereamide的混合物添加。所述有機添加劑將部分地溶于非水液體稀釋劑。為了形成合適的相穩定和可接受的流變學所需的結構化液相，有機添加劑通常將以液相的約0.05wt％～20wt％的含量存在。更優選的是，有機添加劑可占本發明洗滌劑組合物的液相的約0.1wt％～10wt％。-其它任選的洗滌劑組分，例如，織物調節劑，包括粘土、泡沫促進劑、防腐劑、污垢懸浮劑、防污垢再沉積劑、染料、殺菌劑、水溶助長劑和晦暗抑制劑。制備液態洗滌劑組合物的方法本文的液態洗滌劑組合物可這樣制備，即，混合所述液相，隨后按任意方便的順序將另外的粒化物成分加到上述液相中，再通過混合(例如，攪拌)所得組分組合體而形成穩定的組合物。在一個制備這類組合物的典型方法中，以特定的順序和在一定的條件下將必需組分和某些優選的任選組分混合。制備液態洗滌劑(包括非水液態洗滌劑)的方法是本領域熟知的，一個實例可見于WO 99/00478，pp27～32(并入本文作參考)。應用本發明還涉及本發明的液態組合物在清潔物品方面的應用。所述物品優選是含纖維素的織物。
通過如下非限制性的實施例闡述了本發明
制備含處于PEG 4000和NAFOL 1822混合蠟中的噴霧干燥的蛋白酶的酶顆粒將90g PEG 4000和90g NAFOL 1822轉到置于80℃水浴中的燒杯內并保持直至熔化。在攪拌下添加20g實施例1的噴霧干燥的Savinase。將均勻的懸浮液傾到桌子上，于是冷卻使蠟固化。將固化的熔體磨碎，從而獲得如下顆粒堆積密度0,43g/ml真密度1,06g/ml(在煤油中測定的)可見，該實施例中獲得的結果表明，在操作中可將兩種具有不同真密度的不同蠟混合而制備具有處于兩種蠟的真密度之間的所需真密度的酶顆粒。
熔化8.5kg PEG 4000，在攪拌下添加1.1kg噴霧干燥的Savinase。將懸浮液在噴霧冷卻塔中噴霧冷卻，收集形成的顆粒，篩分得250～600微米的組分。這導致下列特性活性9.4KNPU/g堆積密度0.69g/ml真密度1.11g/ml(在Softanol 50中測定的)實施例6制備含處于PEG 4000蠟中的噴霧干燥的蛋白酶和Expancel輕質微球(作為密度改良劑)的酶顆粒熔化8.5kg PEG 4000，在攪拌下添加1.1kg噴霧干燥的Savinase(來自實施例5)。在攪拌下添加960克Expancel 461DE20輕質微球。將懸浮液在噴霧冷卻塔中噴霧冷卻，收集形成的顆粒，篩分得250～600微米的組分。這導致下列特性活性8.5KNPU/g堆積密度0.64g/ml真密度1.04g/ml(在Softanol 50中測定的)與實施例5相比，真密度顯著降低了。
熔化8.5kg PEG 4000，在攪拌下添加1.1kg噴霧干燥的Savinase。將懸浮液在噴霧冷卻塔中噴霧冷卻，收集形成的顆粒，篩分得250～600微米的組分。這導致下列特性活性8.4KNPU/g堆積密度0.73g/ml真密度1.16g/ml(在Softanol 50中測定的)
熔化6.65kg PEG 4000，在攪拌下添加0.86kg噴霧干燥的Duramyl。將懸浮液在噴霧冷卻塔中噴霧冷卻，收集形成的顆粒，篩分得250～600微米的組分。這導致下列特性活性115KNU(g)真密度1.18g/ml(在Softanol 50中測定的)
將0.5g酶顆粒加到4g洗滌劑基質中。在室溫下貯存24小時后目視檢查顆粒外觀

測試的全部酶顆粒在洗滌劑基質中都顯示良好的物理穩定性。
權利要求
1.包含分散于液相中的固態顆粒的液體組合物，其中，所述固態顆粒包含固態蠟基質，該基質中分布了優選呈固態粒化物形式的活性物。
2.權利要求1的液體組合物，其中，顆粒的真密度是液相的真密度的約正0.5g/cm3～約負0.5g/cm3。
3.權利要求2的液體組合物，其中，蠟的真密度是液相的真密度的約正0.5g/cm3～約負0.5g/cm3。
4.任何前述權利要求的液體組合物，其中，該液體組合物基本上是非水的。
5.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述蠟是水溶性的或水分散性的。
6.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述蠟在大致非水的液體中是不溶性的或不可分散的。
7.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述蠟的熔點或熔融范圍在約35℃～約120℃之間。
8.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述蠟選自下組物質聚乙二醇，聚丙烯，聚乙烯，非離子表面活性劑蠟，環氧乙烷、氧化丙烯或其共聚物，巴西棕櫚蠟，小燭樹蠟，蜂蠟，氫化牛脂，氫化棕櫚油，氫化棉籽油，氫化大豆油，豆油，脂肪酸醇，單酸甘油酯，甘油二酯，脂肪酸和石蠟。
9.權利要求8的液體組合物，其中，所述聚乙二醇選自PEG 1500、PEG 3000、PEG 4000、PEG 6000和PEG 9000。
10.權利要求8的液體組合物，其中，所述非離子表面活性劑是乙氧基化脂肪醇。
11.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述固態蠟基質包括至少兩種蠟的混合物。
12.任何前述權利要求的液體組合物，其中，蠟的量是未涂布的含酶顆粒的至少35％w/w。
13.任何前述權利要求的液體組合物，其中，在蠟基質中分布了密度改良劑。
14.權利要求13的液體組合物，其中，所述密度改良劑的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度低至少0.2g/cm3。
15.權利要求14的液體組合物，其中，所述密度改良劑選自多糖、輕質球和氣體。
16.權利要求15的液體組合物，其中，所述氣體是大氣。
17.權利要求17的液體組合物，其中，空氣以分布于固態蠟基質中的氣泡形式存在于顆粒中。
18.權利要求15的液體組合物，其中，所述輕質球選自固態空心球顆粒和膨脹的固態物質。
19.權利要求18的液體組合物，其中，所述膨脹的固態物質是聚苯乙烯。
20.權利要求18的液體組合物，其中，所述固態空心球顆粒是由玻璃、陶瓷和塑料制成的。
21.權利要求15的液體組合物，其中，所述密度改良劑選自氣體和輕質球，并且占顆粒的小于5％w/w。
22.權利要求13的液體組合物，其中，所述密度改良劑的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度高至少0.2g/cm3。
23.權利要求22的液體組合物，其中，所述密度改良劑選自下組物質水溶性或不溶性無機鹽、粘土、膨潤土、滑石、沸石和硅酸鹽。
24.權利要求23的液體組合物，其中，所述無機鹽是堿金屬類硫酸鹽。
25.權利要求23的液體組合物，其中，所述粘土是高嶺土。
26.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述顆粒進一步包含一種或多種選自下列的化合物穩定劑或保護劑，纖維材料，活化劑或輔助因子，分散劑，增粘劑，填料和顏料。
27.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述顆粒進一步包含一層或多層圍繞蠟基質的涂層。
28.權利要求27的液體組合物，其中，所述涂料包含一種蠟。
29.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述活性物是酶。
30.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述酶選自下組酶氧化還原酶(EC 1.-.-.-)、轉移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂合酶(EC 4.-.-.-)、異構酶(EC 5.-.-.-)和連接酶(EC 6.-.-.-)。
31.權利要求30的液體組合物，其中，所述氧化還原酶選自過氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC 1.10.3.2)和葡糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。
32.權利要求30的液體組合物，其中，所述水解酶選自下組酶纖維素酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶和甘露聚糖酶。
33.任何前述權利要求的液體組合物，其中，所述液相是液體洗滌劑，進一步包含表面活性劑。
34.權利要求33的液態洗滌劑組合物，它進一步包含一種或多種選自下列的組分非水液態稀釋劑、EDDS、螯合劑、酶穩定劑、漂白劑、漂白活性劑、助洗劑和堿性源化合物。
35.一種制備液體組合物的方法，它包括將固態顆粒分散于液相中這一步驟，其中，所述顆粒包含分布有活性物的固態蠟基質。
36.一種含酶顆粒，它包含至少兩種固態蠟的混合物的固態蠟基質，其中，分布了一種優選呈固態粒化物形式的活性物。
37.一種含酶顆粒，它包含一種固態蠟基質，其中，在蠟基質中分布了一種優選呈固態粒化物形式的活性物和一種密度改良劑。
38.權利要求36或37的含酶顆粒，其中，所述蠟是水溶性的或水可分散的。
39.權利要求36～38的含酶顆粒，其中，所述蠟在大致非水的液體中是不溶性的或不可分散的。
40.權利要求36～39的含酶顆粒，其中，所述蠟的熔點或熔融范圍在約35℃～約120℃之間。
41.權利要求36～40的顆粒，其中，蠟的量是顆粒的至少35％w/w。
42.權利要求36～41的顆粒，其中，所述蠟選自下組物質聚乙二醇，聚丙烯，聚乙烯，非離子表面活性劑蠟，環氧乙烷、氧化丙烯或其共聚物，巴西棕櫚蠟，小燭樹蠟，蜂蠟，氫化牛脂，氫化棕櫚油，氫化棉籽油，氫化大豆油，脂肪酸醇，單酸甘油酯，甘油二酯，脂肪酸和石蠟。
43.權利要求42的顆粒，其中，所述聚乙二醇選自PEG 1500、PEG3000、PEG 4000、PEG 6000和PEG 9000。
44.權利要求42的顆粒，其中，所述非離子表面活性劑是乙氧基化脂肪醇。
45.權利要求36的顆粒，其中，進一步包含密度改良劑。
46.權利要求37或45的顆粒，所述密度改良劑的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度低至少0.2g/cm3。
47.權利要求46的顆粒，其中，所述密度改良劑選自多糖、輕質球和氣體。
48.權利要求47的顆粒，其中，所述氣體是大氣。
49.權利要求48的顆粒，其中，空氣以分布于固態蠟基質中的氣泡形式存在于顆粒中。
50.權利要求47的顆粒，其中，所述輕質球選自固態空心球顆粒和膨脹的固態物質。
51.權利要求50的顆粒，其中，所述膨脹的固態物質是聚苯乙烯。
52.權利要求50的顆粒，其中，所述固態空心球顆粒是由玻璃、陶瓷和塑料制成的。
53.權利要求47的顆粒，其中，所述密度改良劑選自氣體和輕質球，并且占顆粒的小于5％w/w。
54.權利要求37或45的顆粒，其中，所述密度改良劑的真密度比摻合了酶的固態蠟基質的真密度高至少0.2g/cm3。
55.權利要求54的顆粒，其中，所述密度改良劑選自下組物質水溶性無機鹽或水不溶性無機鹽、粘土、膨潤土、滑石、沸石和硅酸鹽。
56.權利要求55的顆粒，其中，所述無機鹽是堿金屬類硫酸鹽。
57.權利要求55的顆粒，其中，所述粘土是高嶺土。
58.權利要求36～57的顆粒，其中，所述蠟基質進一步包含分布于其中的一種或多種選自下列的化合物穩定劑或保護劑，纖維材料，活化劑或輔助因子，分散劑，增粘劑，填料和顏料。
59.權利要求36～58的顆粒，其中，所述所述活性物是酶。
60.權利要求59的顆粒，其中，所述酶選自下組酶氧化還原酶(EC 1.-.-.-)、轉移酶(EC 2.-.-.-)、水解酶(EC 3.-.-.-)、裂合酶(EC 4.-.-.-)、異構酶(EC 5.-.-.-)和連接酶(EC 6.-.-.-)。
61.權利要求60的顆粒，其中，所述氧化還原酶選自過氧化物酶(EC 1.11.1)、漆酶(EC 1.10.3.2)和葡糖氧化酶(EC 1.1.3.4)]。
62.權利要求60的顆粒，其中，所述水解酶選自下組酶纖維素酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶和甘露聚糖酶。
63.權利要求36～62的顆粒，其中，所述顆粒進一步包含一層或多層圍繞蠟基質的涂層。
64.權利要求63的顆粒，其中，所述涂料包含一種蠟。
65.一種制備包含分布于蠟基質中的活性物的顆粒的方法，該方法包括如下步驟(a)制備混合物I，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟，以及一種或多種優選呈熔融形式、比第一種蠟具有更低或更高真密度的另外的蠟，或者(b)制備混合物II，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟和一種密度改良劑，或者(c)制備混合物III，它包含優選呈熔融形式的第一種蠟，以及一種或多種優選呈熔融形式、比第一種蠟具有更低或更高真密度的另外的蠟以及一種密度改良劑，(d)將一種活性物分散于或溶于混合物I或II或III中，(e)通過將步驟(d)中獲得的分散液或溶液固化而制備含活性物的顆粒。
66.權利要求65的方法，它包括步驟(a)。
67.權利要求65的方法，它包括步驟(b)。
68.權利要求65的方法，它包括步驟(c)。
69.權利要求65的方法，其中，步驟(e)包括如下步驟(f)將所述分散液或溶液霧化成液滴，以及(g)通過將液滴冷卻而使液滴固化成固態顆粒。
70.權利要求33的液體洗滌劑在清潔物品方面的應用。
71.權利要求70的應用，其中，所述物品是含纖維素的織物。
全文摘要
本發明涉及一種液體組合物,它包含分散于其中的固體顆粒,該顆粒包含分布了活性物的固態蠟基質。本發明還涉及液體組合物中的顆粒以及所述組合物和顆粒的生產方法和應用。
文檔編號C11D3/386GK1378590SQ00814193
公開日2002年11月6日 申請日期2000年9月22日 優先權日1999年9月24日
發明者O·R·漢森, E·馬庫森 申請人:諾沃奇梅茲有限公司