專利名稱：維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的新用途，具體涉及一種維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用。
背景技術：
人體皮膚顏色主要由黑色素的顯色決定，色素異常性疾病是一類常見的美容性皮膚病。目前治療此類疾病的藥物，如氫醌、熊果甙等，大多數是針對黑素合成過程的，在實際應用中起到一定的療效，但總體效果不能令人滿意，其原因可能是由于篩選這些藥物的模型有缺陷。目前這方面的體外篩選模型主要包括細胞外蘑菇酪氨酸酶活性測定、細胞酪氨酸酶活性及黑素合成測定及整體動物模型。這些模型只能檢測黑素合成過程，無法檢測黑素沉著的其它環節，如黑素轉運過程，同樣無法模擬體內角質形成細胞對于黑素合成的影響過程；在藥物篩選方面存在一定不足，有可能造成漏篩或假陽性結果出現。
黑色素在黑素細胞內的黑素小體中合成并以黑素小體為載體從黑素細胞轉運到角質形成細胞內使皮膚顯色。在表皮內，一個黑素細胞與大約36個角質形成細胞共同組成一個表皮黑素單位，黑素顯色過程就是在許多個這樣的表皮黑素單位中進行的，在表皮黑素單位中，角質形成細胞相對起主導作用；黑素顯色過程涉及黑素合成、黑素運輸及轉運、黑素代謝多環節。每一環節對最終的黑素顯色都起十分重要的作用。
為此，申請人在國內首次建立了角質形成細胞-黑素細胞共培養模型，并利用多種模型對一些化合物抗色素活性的篩選，結果發現，維胺酯除可以明顯地抑制酪氨酸酶活性，同時可明顯地抑制黑素合成及黑素轉運等多種黑素沉著的環節。用于皮膚美白和治療皮膚色素沉著性疾病方面具有很大的市場前景。
維胺酯是一種國內合成的一種藥物，目前僅用于治療痤瘡及一些角化異常性疾病，其在皮膚美白及治療色素異常沉著性疾病方面未見報道。

發明內容
本發明將提供維胺酯的一種新用途，即，維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用。無論從物質的組成還是從作用的機理方面講，“制備皮膚美白及祛斑的化妝品”與“制備皮膚美白及治療色素沉著性疾病的藥物”均為同一個技術方案，是該方案在不同商品領域上的實現，所以技術實質為同一發明。
本發明的技術方案是維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用所制備的化妝品或藥物的特征在于藥物的基質載體中含有維胺酯；外用。
以上所述的含有維胺酯的化妝品或藥物，可以是包括維胺酯在內的兩種或兩種以上的美白皮膚、祛斑及治療色素沉著性皮膚病的藥物組成的復方；也可以是單方(這里的“單方”是指其中的維胺酯是唯一的美白皮膚、祛斑及治療色素沉著性皮膚病的藥物，其他組分為敷料或者加有遮光劑或/和抗氧化劑)。均為外用，用于美白皮膚及治療色素沉著性皮膚病(如黃褐斑等)。
以上方案中所述維胺酯的質量濃度可為0.01％到5％。
本申請推薦的優化方案維胺酯的質量濃度采用0.2％到1％。
以上所述的含有維胺酯的化妝品或藥物劑型是指維胺酯與基質載體混合形成酊劑或醑劑或糊劑或軟膏或乳膏劑或油劑或面膜或涂膜劑或凝膠劑或氣霧劑或溶液劑(包括洗劑，搽劑)。
在上述劑型中可以加入的其他組分是遮光劑和或抗氧化劑或/和丹皮酚以外的其他美白祛斑成分。
其中的抗氧化劑如維生素C或維生素E及其它們的衍生物或其他抗氧化劑，它們的用量采用現有技術中的常規用量(例如維生素E0.1～2％，維生素E煙酸酯0.1～2％，或維生素C單磷酸酯鎂1～8％)；其中的遮光劑如二氧化鈦1～10％、肉桂酸酯類1～15％、氨基苯甲酸酯類1～8％、二苯甲酮類1～15％、褪黑激素1～5％或其他紫外線吸收劑。
所述的丹皮酚以外的其他美白祛斑成分，如熊果苷1～5％、褪黑激素1～5％、氫醌1～4％，或其他美白祛斑成分。
所述其他組分，遮光劑、抗氧化劑、其他美白祛斑成分均可以采用其中的一種或幾種。
本申請推薦采用以下優化方案，所述藥物的配方為維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型為乳膏劑。還含有二氧化鈦8％及維生素E1％，基質載體為現有技術中的乳膏基質。也可以是在復方中包含有以上配方(增加其他美白祛斑成分)。
上述方案在治療黃褐斑方面的作用效果及試驗，具體如下一.基礎實驗研究
一)維胺酯對黑素生成的影響。
1.藥物的制備維胺酯純度＞99％，采用DMSO(二甲基亞砜)溶解，貯存濃度為10-2M/L，實驗時稀釋成所需終濃度，其最高終濃度1mM/L中DMSO濃度低于0.1％。
2.各種篩選模型的建立1)培養鼠B16F10黑素瘤細胞培養基為1640基礎培養基+10％熱滅活胎牛血清+1％抗生素/抗真菌溶液)，對數生長期細胞用于實驗。
2)培養原代中國人表皮黑素細胞取自中國青少年包皮環切術后的包皮，取2到3代的黑素細胞用于試驗。
3)培養原代中國人表皮角質形成細胞取自中國青少年包皮環切術后的包皮，取2到3代的角質形成細胞用于試驗。
4)建立中國人表皮黑素細胞與角質形成細胞共培養的體外模型，黑素細胞與角質形成細胞共培養將培養好的黑素細胞和角質形成細胞按照1∶2混和接種，共同培養，其培養基為黑素細胞培養基和角質形成細胞培養基按1∶2混合而得。
3.實驗方法1)B16F10細胞、人表皮黑素細胞、人表皮角質形成細胞以及共培養細胞增值率影響測定實驗(MTT實驗)數據以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。
2)黑素含量測定實驗數據以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。
3)酪氨酸酶活性測定實驗數據以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。
4)半定量RT-PCR檢測人表皮黑素細胞酪氨酸酶mRNA數據以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。
6)黑素轉運研究實驗分別單獨培養人表皮黑素細胞和角質形成細胞，以CFDA-ester染黑素細胞，兩種細胞共培養(按照前面描述方法)，于流式細胞儀下分析，黑素細胞只有CFDA陽性，具有由黑素細胞轉運過來黑素小體的角質形成細胞則CFDA與藻紅蛋白均陽性，統計處理后分析結果。
4.實驗結果1)維胺酯的MTT實驗結果顯示根據結果選取三個試驗濃度5μmol/L，10μmol/L和20μmol/L。
2)各種實驗結果如下①表1維胺酯對共培養細胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影響 (x±s，％)

對照組相應值設為100％，與對照組相比，#p＜0.05，##p＜0.01表2維胺酯對人表皮黑素細胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影響(x±s，％)


對照組相應值設為100％，與對照組相比，#p＜0.05，##p＜0.01表3維胺酯對B16F10細胞中酪氨酸酶活性、黑素合成的影響(x±s，％)

對照組相應值設為100％，與對照組相比，#p＜0.05，##p＜0.01②維胺酯對于人表皮黑素細胞中酪氨酸酶mRNA的影響維胺酯對于黑素細胞中酪氨酸酶mRNA無影響。
③維胺酯對共培養細胞黑素轉運的影響表4維胺酯對共培養細胞黑素轉運的影響

二.維胺酯合并其它成分用于美白及治療色素沉著性疾病的研究經過研究，我們發現外用含有維胺酯的乳膏能明顯減少皮膚的色素沉著，可用于皮膚美白及治療色素沉著性皮膚病疾病。如在維胺酯乳膏中加入一定量的遮光劑(紫外線吸收劑)如氨基苯甲酸類、肉桂酸酯類、氨基苯甲酸酯類、二苯甲酮類、褪黑激素和/或抗氧化劑如維生素E、維生素C或它們的衍生物，則有利于提高藥物的穩定性和療效；另外，經研究維胺酯的酊劑、醑劑、糊劑、軟膏、乳劑、油劑、面膜、凝膠、涂膜劑、氣霧劑，均有很好療效。
綜上，申請人研究發現維胺酯在可以抑制黑素生成以及黑素的轉運，其機制是多方面的，既可以直接抑制酪氨酸酶活性，同時可以抑制其轉運過程，因此維胺酯具有美白和治療色素沉著性疾病的作用。
具體實施例方式
下面非限制性的例舉了本發明涉及的部分實施例。
實施例1，維胺酯在制備治療色素沉著性疾病藥物上的應用，所制備的藥物中含有維胺酯；外用；用于美白以及治療色素沉著性疾病(如黃褐斑)，維胺酯的有效質量濃度為0.3％。劑型為酊劑；抗氧劑維生素E1％及遮光劑二氧化鈦10％。該藥物外用，用于皮膚美白及治療色素沉著性皮膚病疾病。
實施例2，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.1％。劑型為醑劑；抗氧劑維生素C1％及遮光劑肉桂酸酯15％。
實施例3，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為1％。劑型為醑劑；抗氧劑維生素E煙酸酯1％及遮光劑對氨基苯甲酸酯8％。
實施例4，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為1％。劑型為糊劑，載體基質為糊劑基質；還含有遮光劑對氨基苯甲酸酯1％。
實施例5，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為1％。劑型為軟膏，載體基質為軟膏基質；還含有遮光劑肉桂酸酯1％。
實施例6，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型為乳膏劑，載體基質為乳膏基質；還含有二氧化鈦8％及維生素E1％。
實施例7，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.5％。劑型為油劑，載體基質為油劑基質；還含有遮光劑二苯甲酮8％及維生素E1％。
實施例8，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型為涂膜劑，載體基質為膜劑基質。還含有褪黑激素1％。
實施例9，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.5％。劑型為氣霧劑，載體基質為氣霧劑基質。還含有維生素C0.5％及維生素E 2％。
實施例10，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型為凝膠劑，載體基質為凝膠基質；還含有遮光劑對氨基苯甲酸酯8％和維生素C1％。
實施例11，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型為面膜，載體基質為面膜基質；還含有遮光劑二苯甲酮15％和維生素E2％。
實施例12，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.3％。劑型是乳劑。還含有遮光劑肉桂酸酯10％和維生素E 2％。
實施例13，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.05％。輔料與實施例12相同外，還可浸入載體無紡布中，還含有遮光劑對氨基苯甲酸酯5％、鄰氨基苯甲酸酯3％和維生素E2％。
實施例14，與實施例6基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.1％；二氧化鈦為1％；維生素E為0.1％。
實施例15，與實施例6基本相同，但是維胺酯的質量濃度為5％。維生素改為維生素E煙酸酯2％。
實施例16，與實施例1基本相同，但是所用載體為紗布。維生素E改為維生素E煙酸酯2％。
實施例17，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.2％。劑型為乳膏劑。維生素E改用維生素C單磷酸酯鎂1％。遮光劑改用二苯甲酮1％。
實施例18，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.2％。劑型為洗劑。與實施例1基本相同，但是維生素E改用維生素C單磷酸酯鎂8％。遮光劑改用褪黑激素5％。
實施例19，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為0.01％。劑型為搽劑。
實施例20，與實施例1基本相同，但是維胺酯的質量濃度為5％。
實施例21，與實施例1基本相同，但同時還含有熊果苷1。
實施例22，與實施例1基本相同，但同時還含有熊果苷5％。
實施例23，與實施例基本相同，但同時還含有氫醌1。
實施例24，與實施例基本相同，但同時還含有氫醌4％。
實施例25，與實施例基本相同，但同時還含有熊果苷1％、褪黑激素1％和氫醌1％。
實施例26，與實施例基本相同，但是只含有維胺酯0.3％，不含遮光劑和抗氧化劑。
權利要求
1.維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所制備的化妝品或藥物中含有維胺酯；外用。
2.按照權利要求1所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所述的化妝品或藥物，是包括維胺酯在內的兩種或兩種以上美白皮膚、祛斑及治療色素沉著性皮膚病的藥物組成的復方；或是含有維胺酯的單方。
3.按照權利要求1或2所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所述的維胺酯的質量濃度為0.01％到5％。
4.按照權利要求3所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所述的外用藥物含有維胺酯與基質載體混合形成酊劑或醑劑或糊劑或軟膏劑或乳膏劑或乳劑或油劑或面膜或凝膠劑或涂膜劑或氣霧劑或溶液劑。
5.按照權利要求4所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，在所述的劑型中還含有遮光劑和/或抗氧化劑中的一種或幾種。
6.按照權利要求4或5所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所述的維胺酯的質量濃度為0.2％到1％。
7.按照權利要求6所述的維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，其特征在于，所述的維胺酯的質量濃度為0.3％，劑型為乳膏劑，還含有二氧化鈦8％及維生素E1％。
全文摘要
維胺酯在制備皮膚美白及祛斑化妝品或皮膚美白及治療色素沉著性疾病藥物上的應用，所制備的化妝品或藥物中含有維胺酯；外用。所述的維胺酯的質量濃度為0.01％到5％。其中維胺酯與基質載體混合形成酊劑或醑劑或糊劑或軟膏劑或乳膏劑或乳劑或油劑或面膜或凝膠劑或涂膜劑或氣霧劑或溶液劑。上述劑型中可加入的其他組分是遮光劑和/或抗氧化劑和/或維胺酯以外的美白祛斑成分。所述的遮光劑和/或抗氧化劑和/或維胺酯以外的美白祛斑成分為其中的一種或幾種。本發明的維胺酯既可以直接抑制酪氨酸酶活性，同時可以抑制其轉運過程，因此維胺酯在制備皮膚美白及治療色素沉著性疾病的藥物上的應用時，具有美白和治療色素沉著性疾病的作用。
文檔編號A61Q19/02GK1883441SQ20061004070
公開日2006年12月27日 申請日期2006年5月29日 優先權日2006年5月29日
發明者陳志強, 馬鵬程, 解士海 申請人:中國醫學科學院皮膚病研究所