專利名稱：含有至少一種萘甲酸衍生物、過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑的組合物、它們的制備方法 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于局部施用的組合物，這種組合物的制備方法以及它們作為美容或藥物產品的用途，所述組合物為特別地用于治療痤瘡。
背景技術：
痤瘡是一種在富含皮脂腺的皮膚(臉、肩部區域、手臂和間擦部(intertrigineuses)區域)發作的常見的多因素的病狀。它是一種最常見的皮膚病。下面5個發病機理因素在痤瘡的形成中起決定性作用:1.遺傳易感性；2.皮脂(皮脂溢)的 過產生；3.男性激素；4.毛囊角質化紊亂(黑頭粉刺生成(com6dogen6se));以及5.細菌定殖(colonisation)和發炎因素。存在多種痤瘡形式，它們全部共同的因素為傷害毛囊皮脂腺。特別可以提及聚合性痤瘡(acneconglobata)，頸背的瘢痕瘤痤瘡(acne chelo'lde )，藥物性痤瘡(acnem6dicamenteuse),復發性栗粒狀痤瘡(acn6 miliaire r6cidivante),壞死性痤瘡(acn6n6crotique),新生兒痤瘡(acne neonatorum),經期前痤瘡(acne premenstruelle),職業性痤瘡(acne professionnelle),酒禮:鼻痤瘡(acne rosac6e),老年性痤瘡(acnesenile),日曬痤瘡(acne solaire)和尋常性痤瘡(acne vulgaire)。尋常性痤瘡,也稱為多態性青少年痤瘡(acn6 juvenile polymorphe)是最為常見的。這種痤瘡包括四個階段，但不一定經過所有的階段:-第I階段對應著黑頭粉刺性痤瘡(acn6com6donienne),其特征是大量開放和/或封閉的黑頭粉刺(com6dohs)和細小囊腫(microkystes)；-第2階段,或丘疫膿皰型痤瘡(acn6papulopustuleuse),其嚴重程度從輕微到中等。其特征是存在開放和/或封閉的黑頭粉刺、小囊腫，還存在紅色丘疹(papules)和膿皰(pustules)。其主要出現在臉部并留下少許疤痕；-第3階段,或丘疫黑頭粉刺型痤瘡(acn6papulocom6donienne),其更為嚴重,并延伸到背，胸和肩。其伴隨有更大量的疤痕；-第4階段,或結節囊性痤瘡(acn6nodulokystique),其伴隨有大量癥痕。其出現結節和具有疼痛的和淡紫色的大體積膿皰。如上所述的不同痤瘡形式的可用活性劑如抗脂溢性劑和抗感染劑，例如過氧化苯甲酰(尤其是Pierre Fabre公司出售的產品Eclaran )，用類視黃醇如維甲酸(尤其是Galderma公司出售的產品Kt'tacnyKB;)或用異維甲酸(由Laboratoires Roche出售的產品Roaccutane⑩)，或用萘甲酸衍生物進行治療。萘甲酸衍生物，特別如6-[3-(l-金剛燒基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸(通常被稱作阿達帕林(adapalSne) (Galderma公司出售的產品丨Xn'ernu、妒))，被廣泛地描述并已知為與維甲酸同樣有效的治療痤瘡的活性成分。幾種局部治療(抗生素、類視黃醇、過氧化物、鋅)的組合還用于皮膚病學以便可以增強活性成分的效果和減少它們的毒性(Cunliffe ff.J.，J.Dermatol.Treat.,2000,
11(suppl.2), S13-S14)。不同皮膚病學產品的多重施用對于患者可能是相當麻煩和要求技能的。因此可理解的是·，在穩定的組合物中尋求獲得對所述皮膚病學狀態的新的治療效果的益處，該組合物提供優良的美容性并其可以僅施用一次和對于患者來說輕松使用。在由本領域的技術人員提出的整套治療中，沒有促使將過氧化苯甲酰和類視黃醇組合在同一組合物中。然而，這樣的組合物的配制具有幾個問題。首先，過氧化苯甲酰的效果與當它與皮膚接觸時它的分解有關。因為，是在該分解期間產生的自由基的氧化性質導致所期望效果。因此，為了保持過氧化苯甲酰的最優效果，防止它在使用之前(即，在儲存期間)的分解是重要的。然而，過氧化苯甲酰是不穩定的化學化合物，這使得它在最終產品中難于配制。過氧化苯甲酰的溶解性和穩定性已經由Chellquist等人在乙醇、丙二醇和聚乙二醇400 (PEG400)與水的不同混合物中進行了研究(Chellquist E.M.和Gorman ff.G.,Pharm.Res.，1992，Vol.9:1341-1346).
而且該文件精確說明了過氧化苯甲酰的穩定性強烈地受到制劑的化學組成和貯存溫度的影響。過氧化苯甲酰是極其活性的并且在低溫溶液中由于它的過氧鍵的不穩定性而被降解。作者因此注意到溶液形式的過氧化苯甲酰在所研究的溶劑中根據溶劑類型和它的濃度較快或較慢地被降解。在40°C過氧化苯甲酰在PEG400中(0.5mg/g)、在乙醇中和在丙二醇中的降解時間分別地是1、4、29和53天。這樣的降解使其不能制備用于銷售的產品。另一個在制備同時包含過氧化苯甲酰和類視黃醇的組合物中要克服的困難是大多數類視黃醇對自然氧化作用、可見光和紫外線是特別敏感的，過氧化苯甲酰是強氧化劑，在同一制劑中的這些化合物的化學相容性從物理和化學角度提出了許多穩定性問題。對兩種類視黃醇的穩定性的研究通過組合兩種銷售獲得的產品來進行，其中一種包含類視黃醇(維甲酸或者阿達帕林)和第二種基于過氧化苯甲酰(B.Martinetal等人.，Br.J.Dermatol.(1998) 139, (suppl.52), 8-11) 基于過氧化苯甲酰的制劑的存在引起對氧化作用敏感的類視黃醇非常快速的降解:測量出在2小時內50%的維甲酸被降解，在24小時內95%被降解。在其中類視黃醇是阿達帕林的組合物中，在24小時內沒有測量到阿達帕林的降解。該研究證實過氧化苯甲酰隨著時間通過在最終產品中逐漸鹽析出苯甲酸而被降解和降解對氧化作用敏感的類視黃醇。
然而，明顯的是過氧化苯甲酰和類視黃醇的降解是不希望的，這是因為它有害于包含它們的組合物的效果。既然通常已知的是過氧化苯甲酰的存在使這類組合物在化學上和物理上不穩定，沒有動機促使將這兩種活性劑組合以獲得穩定組合物。而且，本領域的技術人員不斷地設法改善包含過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物的組合物的效果和耐受性。用于改善效果的解決方案的一種是提高在組合物中存在的活性劑的量或者提高治療時間。這種改進通常導致所引起的刺激的提高。因此，需要生產可以進一步改善活性成分的耐受性的組合物。

發明內容
本發明提出解決的一個問題為獲得穩定的并且比現有技術的那些更少刺激性的組合物。這種組合物而且應該促進呈分散形式的活性成分的體表滲透。據知，申請人已經令人驚訝地證明已知用于向組合物提供成膜效果的成分也可以改善兩種刺激性活性成分(如抗痤瘡活性成分，特別地過氧化苯甲酰和萘甲酸衍生物，如阿達帕林)的組合的耐受性。因此，本發明的目的之一是提供特別有效的用于局部施用的組合物，其包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰，而不具有將阻止受試者在或長或短時間使用它的明顯刺激性效果。本發明的第一個目的為用于局部施用的組合物，其在在生理學上可接受的介質中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑，所述萘甲酸衍生物在所述組合物中為分散形式。 因此，本發明的第一個目的是組合物，優選地為藥物組合物，尤其用于局部施用，其在生理學上可接受的介質中至少包含:⑴萘甲酸衍生物，(ii)過氧化苯甲酰，和(iii)成膜劑，所述萘甲酸衍生物和所述過氧化苯甲酰在所述組合物中呈分散形式。根據本發明，對于“呈分散形式的活性劑”，理解為被懸浮在給定的載體中的固體顆粒的活性成分。這樣的顆粒尤其具有大于10 μ m的尺寸。有利地，類視黃醇和過氧化苯甲酰的粒度分布使得至少在數量上80 %的顆粒，優選地在數量上至少90%的顆粒具有低于25 μ m的直徑和在數量上至少99%的顆粒具有低于100 μ m的直徑。本發明的第二個目的為用于局部施用的組合物的制備方法，特征在于它包含以下步驟:使包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰的在生理學上可接受的載體與至少一種成膜劑混合，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式。對于“在生理學上可接受的載體”，理解為與皮膚、粘膜和/或表皮性組織相容的載體。最后，本發明的第三個目的是如上所述的組合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防與涉及細胞分化和增殖的角(質)化紊亂(d6sordre de Iakeratinisation)相關的皮膚學病癥,尤其用于預防和/或治療黑頭粉刺性痤瘡(acn6scomedoniennes)、尋常性痤瘡、丘疫膿皰性痤瘡(acn6s papulopustuleuse)、丘疫黑頭粉刺性痤瘡(acnes papulocom6doniennes)、結節囊性痤瘡、多態性痤瘡、酒洛鼻痤瘡(acnesrosacees)、聚合性痤瘡、老年性痤瘡、或繼發性痤瘡如日曬痤瘡以及藥物性痤瘡或職業性痤瘡。當組合物在生理學上可接受的介質中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑時，所述萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰在所述組合物中為分散形式，其顯示出非常好的耐受性而不改變已滲入皮膚中的活性劑的量。
具體實施例方式根據本發明的組合物包含過至少一種萘甲酸衍生物、氧化苯甲酰和至少一種成膜劑。萘甲酸為下式的化合物:
權利要求
1.組合物，其在生理學上可接受的介質中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑，所述成膜劑選自聚乙烯吡咯烷酮；多糖排除纖維素和其衍生物，特別地羥丙基纖維素和黃原膠；丙烯酸共聚物；聚乙烯醇；聚季銨鹽。
2.根據權利要求1的組合物，特征在于成膜劑選自水溶性聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據權利要求1的組合物，特征在于多糖選自果膠、樹膠、透明質酸鈉。
4.根據權利要求1的組合物，特征在于丙烯酸共聚物選自丙烯酸酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨共聚物、丙烯酸酯/辛基丙烯酰胺共聚物。
5.根據權利要求1的組合物，特征在于聚乙烯醇選自其聚合度為500-5000、水解度為85-89%和粘度為20-65mPa.s(在20°C時在水中4% (w/w))的聚乙烯醇。
6.根據權利要求1的組合物，特征在于聚季銨鹽選自聚季銨鹽1、10和7。
7.根據權利要求1的組合物，特征在于萘甲酸衍生物和/或過氧化苯甲酰為分散在所述組合物中的形式。
8.根據權利要求1的組合物，特征在于萘甲酸衍生物是式(I)化合物:
9.根據權利要求1或8的組合物，特征在于萘甲酸衍生物的濃度為該組合物總重量的0.001重量％ -10重量％，優選地0.01重量％ -5重量％，還更優選地0.05重量％ -2重量％。
10.根據前述權利要求任一項的組合物，特征在于萘甲酸衍生物選自6-[3-(1-金剛烷基)-4_甲氧基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1_金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-萘甲酸，6-[3-(1_金剛烷基)-4-癸氧基苯基]-2_萘甲酸和6-[3-(1_金剛烷基)_4_己氧基苯基]_2_萘甲酸。
11.根據權利要求10的組合物，特征在于萘甲酸衍生物是6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2_萘甲酸。
12.根據權利要求11的組合物，特征在于6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的濃度為相對于該組合物的總重量的約0.1重量％。
13.根據權利要求11的組合物，特征在于6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的濃度為相對于該組合物的總重量的約0.3重量％。
14.根據前述權利要求任一項的組合物，特征在于成膜劑濃度為相對于組合物總重量的 0.5% -20%，優選地(λ 5% -10%，更優選地(λ 5% -6%。
15.根據權利要求14的組合物，特征在于成膜劑濃度為組合物總重量的0.5%、I %、2%、3%、4%或 6%。
16.根據前述權利要求任一項的組合物，特征在于它以水分散體、水-醇分散體或油分散體形式，含水、無水或親脂性凝膠形式，通過將脂肪相分散在水相中或相反地而獲得的液體、半液體或固體稠度的乳狀液形式，或軟、半液體或固體稠度的懸浮液形式，或微乳狀液形式、微囊形式、微粒形式或離子類型和/或非離子類型的小泡狀分散體形式存在。
17.根據權利要求16的組合物，特征在于其以凝膠形式存在。
18.根據權利要求16的組合物，特征在于其以乳狀液形式存在。
19.根據權利要求18的組合物，特征在于乳狀液以選自洗液、乳膏或無乳化劑的乳膏的形式存在。
20.根據權利要求16的組合物，特征在于其在水中含有: -0.1% -0.3%萘甲酸衍生物； -1% -10%過氧化苯甲酰；-30% -95% 7jC ； -0.5% -10%至少一種成膜劑； -0.10% -3%—種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與pH無關的膠凝劑； -0% -1.5%—種或多 種螯合劑； -0.1% -10%—種或多種潤濕劑；和 -0.01% -3%防腐劑。
21.根據權利要求16的組合物，特征在于其在水中含有: -0.1% -0.3%的萘甲酸衍生物； -2% -5%過氧化苯甲酰；-30% -95% 7jC ； -1% -10%至少一種成膜劑； -0.1% -3%的一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與pH無關的膠凝劑； -0.01% -1.5%螯合劑； -0.1% -10%—種或多種潤濕劑；和 -0.1% -20% 潤膚劑； -0.01% -3%防腐劑。
22.根據權利要求16至21任一項的組合物，特征在于其在水中含有: -0.1% -0.3%的萘甲酸衍生物； -1% -10%，優選地2% -5%過氧化苯甲酰；-30% -95% 7jC ； -0.5% -10%至少一種成膜劑； -0.1% -3%的一種或多種膠凝劑和/或懸浮劑和/或與pH無關的膠凝劑； -0% -1.5%—種或多種螯合劑； -0.1% -10%—種或多種潤濕劑； -0% -20%—種或多種保濕劑和/或潤膚劑；-0-10%乳化劑； -0.1% -30% 脂肪相； -0% -20%的一種或多種添加劑。
23.作為藥物的根據前述權利要求任一項的組合物。
24.制備根據權利要求1-23任一項的組合物的方法，特征在于其包括以下步驟: m)制備包含所述兩種活性劑中的一種的活性相I ; η)制備包含另一種活性劑的活性相2 ； ο)制備水相； P)(任選地)制備形成膜的相； q)混合在a)和b)中制備的2個活性相； r)(任選地)制備脂肪相； s)(任選地)乳化在f)和c)中獲得的相的混合物； t)使在g)或者c)中獲得的相與在e)中獲得的單一活性相混合； u)(任選地)加入聚丙烯酰胺； V)(任選地)中和在h)中獲得的配制劑； w)(任選地)加入形成膜的相； x)(任選地)用水調節。
25.根據權利要求24的制備方法，特征在于使活性成分在根據權利要求24的方法的第一步驟中混合；因此步驟a)和b)用步驟a’ )替代: a’ )制備包含兩種活性劑的單一活性相。
然后從根據權利要求24的方法的步驟c)開始如描述地繼續該方法。
26.根據權利要求24的制備方法，特征在于包括以下步驟: 步驟a:制備活性相I: 使凈化水、活性成分I (阿達帕林)與至少一種潤濕劑混合直到所述萘甲酸衍生物被完全分散，以獲得活性相I ; 步驟b:制備活性相2: 使凈化水和活性成分2 (過氧化苯甲酰)與至少一種潤濕劑混合直到所述過氧化苯甲酰完全分散，以獲得活性相2 ； 步驟c:制備水相: 在攪拌下，必要時在高溫下，向燒杯引入凈化水和一種或多種膠凝劑和/或與PH無關的膠凝劑(排除聚丙烯酰胺)和/或懸浮劑和任選地一種或多種螯合劑、一種或多種防腐齊U、一種或多種親水乳化劑、一種或多種穩定劑、一種或多種保濕劑和/或潤膚劑、一種或多種成膜劑； 步驟d:任選地，使至少一種成膜劑與水混合以獲得形成膜的相； 步驟e:混合活性相: 將分別地在a)和b)中獲得的兩個活性相混合，維持攪拌直到完全均勻化； 步驟f (任選地用于獲得乳狀液):制備脂肪相: 使油類化合物、固體脂肪物質和任選地親脂乳化劑、防腐劑混合， 加熱該混合物并在均勻化后，最后引入揮發性硅酮，如果后者存在于該組合物中；步驟W任選地):乳化: 在高溫下，將脂肪相引入到水相中以進行乳化，維持加熱幾分鐘，然后使產物冷卻； 步驟h:加入單活性相: 將在e)中獲得的單活性相引入到在c)中獲得的水相中以獲得凝膠或者引入到在g)中獲得的相以獲得乳狀液； 步驟i (任選地):加入聚丙烯酰胺 在攪拌下將聚丙烯酰胺引入到在h)中獲得的相中，維持攪拌直到完全均勻； 步驟.1:中和: 必要時，將膠凝劑的中和試劑引入到在步驟h)或者i)中獲得的相中； 步驟k:(任選地)加入形成膜的相: 如果所述一種或多種 成膜劑還沒有引入水相中，加入在步驟d)中制備的形成膜的相。
步驟1:(任選地)用水調節: 必要時，用水進行調節。
27.根據權利要求26的制備方法，特征在于使活性成分在根據權利要求26的方法的第一步驟中混合；因此步驟a)和b)用步驟a’ )替代: a’ )制備包含該兩種活性劑的單一活性相: 然后從根據權利要求26的方法的步驟c)開始如描述地繼續該方法。
28.根據權利要求1-23任一項的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用來治療和/或預防與涉及細胞分化和涉及細胞增殖的角質化紊亂相關的皮膚學病癥。
29.根據權利要求28的用途，特征在于與涉及細胞分化和涉及細胞增殖的角質化紊亂相關的皮膚學病癥選自尋常性痤瘡、黑頭粉刺性痤瘡、丘疹膿皰性痤瘡、丘疹黑頭粉刺性痤瘡、結節囊性痤瘡、聚合性痤瘡、頸背的瘢痕瘤痤瘡、復發性栗粒狀痤瘡、壞死性痤瘡、新生兒痤瘡、職業性痤瘡、酒渣鼻痤瘡、老年性痤瘡、日曬痤瘡和藥物性痤瘡。
30.根據權利要求29的組合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于預防和/或治療尋常性痤瘡。
31.根據權利要求1-23任一項的組合物的美容用途，其用于處理具有發生痤瘡趨勢的皮膚、抗皮膚或頭發油膩外觀，用于防護陽光有害方面或用于處理在生理學上油膩性皮膚，或用于預防和/或對抗光引起的老化或年齡性老化。
全文摘要
本發明涉及用于局部施用的組合物，其在生理學上可接受的介質中包含至少一種萘甲酸衍生物和過氧化苯甲酰和至少一種成膜劑。本發明的特征在于所述過氧化苯甲酰和所述的萘甲酸衍生物為在所述組合物中的分散形式。本發明特別適用于人類制藥學或美容中。
文檔編號A61Q19/08GK103142460SQ20131008511
公開日2013年6月12日 申請日期2008年12月1日 優先權日2007年11月30日
發明者C.馬拉德 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司