專利名稱：4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法
技術領域：
本發明屬于有機化合物的合成領域，本發明涉及4-甲基-5-甲酰噻唑的新型制造方法。
背景技術：
用下述通式(2) 表示的4-甲基-5-甲酰噻唑是一種重要的合成子，用于合成現代藥劑頭孢菌素(例如參照專利文獻1)和神經保護劑(neuroprotector)(例如參照專利文獻2)。但是，到目前為止它的合成非常困難。
4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法可由主要文獻中得知。
該4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法使用兩種起始原料即，1)1，4-甲基-5-甲氧羰基噻唑(下述通式(3)，以下簡記為“MT-COOMe”)以及2)1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑(下述通式(2)，以下簡記為“MT-CH2CH2OH”)
4-甲基-5-甲酰噻唑(以下簡記為“MT-CHO”)的最初合成是在1939年由MT-COOMe合成的(例如參照非專利文獻1)，它包括下面的步驟。
在該條件下的MT-CHO的總收率為23％。
以MT-COOMe為起始原料在特殊的催化劑的存在下，通過分子狀氫進行氣相氫化反應而直接制造MT-CHO的方法在1989年已有專利申請(參照專利文獻3)。
該反應在嚴格的溫度條件下(315℃)進行，這時，由MT-COOMe向MT-CHO的轉化率為74％，對醛(MT-CHO)的選擇性約為80％。
另外，已知用NaHSO3分解維生素B1可得到大致定量的1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)(參照非專利文獻2)。由該1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)合成4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)的嘗試從1982年開始進行(例如參照非專利文獻3)，本發明人等嘗試使用了該非專利文獻3的合成方法，但只得到幾毫克的目的物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)。
(52％)因為起始原料MT-CH2CH2OH易于由維生素B1合成，所以上述方法是非常有吸引力的方法。但是，非專利文獻3所述的方法，即，使用吡啶鎓·重鉻酸鹽作為氧化劑的方法在工業化中有以下一系列缺點。
1)反應復雜，需要特殊設備，且需要使用高價氧化劑的問題。
2)因使用過量氧化劑(相對于1摩爾基質，氧化劑為6摩爾)而產生大量固體廢棄物等的環境污染問題。
3)反應結束時從生成的焦油狀混合物中難以分離回收目的化合物的問題。
(專利文獻1)歐洲專利申請公開EP236231號公報；(專利文獻2)國際公開第WO 95/01979號公報；(非專利文獻1)E.R.Buchman，et al.“Thiamin analogs，I，B-(4-Methylthiazolyl-5)-alanine.”J.Am.Chem.Soc.1939，Vol.61，P.891-893；(專利文獻3)歐洲專利申請公開EP343640號公報；(非專利文獻2)Robert L.White and Ian D.Spenser，“Thiamin Biosynthesis inSaccharomycescerevisiae”，Biochem.J.，1979，Vol.179，P.315-325；(非專利文獻3)R.L.White，et al.“Thiamin biosynthesis in yeast.Origin of thefive-carbon unit of the thiazole moiety.”，J.Am.Chem.Soc.1982，Vol.104，No.18，P.4934-4943；發明內容本發明人等鑒于相關實際情況，以有利于產業應用的方法，反復深入研究以高收率得到4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)的方法后，結果發現，當用1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)作為起始原料、用氧化鉻(CrO3)或無機重鉻酸鹽作為氧化劑、在酸存在的情況下、在由水和有機溶劑構成的2相系多相溶劑中進行該1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑(MT-CH2CH2OH)的氧化反應時，能以很好收率得到目的生成物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)。
另外，本發明人等人發現，在上述反應中，將各原料的摩爾比以及反應溫度設定在特定范圍內時，沒有副反應，并能以高純度、高收率得到目的生成物4-甲基-5-甲酰噻唑(MT-CHO)，從而完成本發明。
即，本發明的目的是用有利于產業化的方法提供收率良好、純度高的4-甲基-5-甲酰噻唑的方法。
本發明所提供的由下述通式(2)表示的4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法，其特征在于在由水和有機溶劑構成的2相系中，在酸的存在下，使由下述通式(1)表示的1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑和選自氧化鉻(CrO3)或無機重鉻酸鹽的至少一種或一種以上的氧化劑反應。
具體實施方式
以下，詳細說明本發明。
可用于本發明的氧化劑是氧化鉻(CrO3)或無機重鉻酸鹽，作為無機重鉻酸鹽例如可使用重鉻酸鈉(Na2Cr2O7)、重鉻酸鉀(K2Cr2O7)等。這些氧化劑可使用一種或兩種以上，另外，這些氧化劑既可以是含水物也可以是無水物。
氧化劑的使用量根據所用的氧化劑的種類而有所不同，使用氧化鉻(CrO3)時，相對于MT-CH2CH2OH為1.2～2.5倍摩爾，優選為1.8～2.2倍摩爾；另一方面，在使用無機重鉻酸鹽的情況下，相對于MT-CH2CH2OH為0.6～1.2倍摩爾，優選為0.9～1.1倍摩爾。
作為可使用的酸，可以舉出例如硝酸、鹽酸等一價酸，硫酸等二價酸，可使用其中的一種或兩種以上。
酸的使用量根據所用的酸的種類而有所不同，在使用硝酸、鹽酸等一價酸的情況下，相對于MT-CH2CH2OH為5.0～7.0倍摩爾，優選5.4～6.6倍摩爾；另一方面，在使用硫酸等二價酸的情況下，相對于MT-CH2CH2OH為2.0～4.0倍摩爾，優選為2.7～3.3倍摩爾。
在本發明的MT-CHO的制造方法中，通過使氧化劑和酸的用量在該范圍內，能高純度且高收率地得到目的生成物MT-CHO。另一方面，當氧化劑以及酸的使用量超過上述范圍時，將發生進一步的氧化并生成副產物MT-COOH，而當氧化劑以及酸的使用量低于上述范圍時，因為反應必需的氧化劑量不足，所以目的生成物的收率降低。
本發明的反應使用上述原料，而且重要的是使用由水和有機溶劑的兩相系組成的多相溶劑作為反應溶劑。
作為可使用的有機溶劑，可以使用例如在反應條件下不與水相混合的任意有機溶劑。作為這樣的有機溶劑，可以舉出例如脂肪族或芳香族烴、鹵代烴或脂肪族醚等。作為脂肪族烴，可以舉出例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作為芳香族烴，可以舉出例如苯、甲苯、二甲苯等。作為鹵代烴，可以舉出例如三氯甲烷、三溴甲烷、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、氯苯等。作為脂肪族醚，可以舉出例如二乙醚、二丙醚、二丁醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚等。這些有機溶劑既可以單獨使用，也可以使用兩種以上的混合物。
有機溶劑和水的配合比率沒有特別的限制，但在多數情況下，相對于有機溶劑100重量份，優選為30～100重量份。
反應溫度為20～50℃、優選為25～30℃。其理由是當反應溫度超過50℃時，會生成副產物4-甲基噻唑-5-羧酸(MT-COOH)，而另一方面，當不足20℃時，反應速度有可能減慢，不利于工業應用。
反應結束后，可根據期望，使用有機溶劑從水相中回收殘存于水相中的MT-CHO。作為此時可用的有機溶劑，可以舉出例如上述的芳香族烴、鹵代烴或脂肪族醚等，其中，在本發明中，優選使用三氯甲烷或二氯甲烷，這是因為其從酸性水溶液中萃取的目的生成物的比率高。
本發明使用氧化鉻(CrO3)或無機重鉻酸鹽作為氧化劑，而且使用兩相系的多相反應溶劑，由4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑氧化得到4-甲基-5-甲酰噻唑。在該反應中，起始原料MT-CH2CH2OH含于酸性水相中，生成的目的物MT-CHO在反應過程中依次向有機相移動，所以能防止目的生成物的進一步氧化。因此，如果利用本發明的制造方法就能以高收率得到目的物MT-CHO。
(實施例)以下，通過實施例更詳細地說明本發明，但本發明并不局限于此。
實施例1將10ml水中含有1.60g(16毫摩爾)CrO3以及1.77g(18毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊添加到30ml苯中溶有1.15g(8毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑全部添加到反應混合物中后，在溫度35℃下混合4小時。1小時后分離有機相，加入與此相同容量的苯。有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。得到0.69g的MT-CHO。收率為68％。用柱色譜法精制生成物。得到0.55g的MT-CHO。收率為54％。
熔點為73～74℃，1H-NMR光譜(δ，m.d.)2.82s(Me，3H)，9.02s(CHO，1H)，10.15s(CHN，1H)。13C-NMR光譜(δ，m.d.)16.15(CH3)，132.74(CS)，158.89(NCS)，161.80(CN)，182.44(CHO)。通過高能液相色譜的數據可知MT-CHO的純度為99.7％。
另外，1H和13CNMR光譜是在CDCl3以及DMSO-D6中，內部標準使用TMS的情況下，用NMR分光計DPX-200(BRUKER)記錄的。熔融溫度用裝置BOETIUS PHMK-05測定。高能液相色譜的結果是在檢測儀使用UF放射254nm、洗提劑使用30％甲醇+70％水以及70％甲醇+30％水的情況下，由色譜HP-1100(惠普Hewlett-Packard)得到的。反應過程控制，當然，是采用將硅膠60F254(Merck)載于5×10cm的鋁板上、以三氯甲烷-甲醇(10∶1)為洗提劑的薄層色譜法進行。柱色譜法的譜柱使用Wakogel C-200，75-150mm，洗提劑使用三氯甲烷以及三氯甲烷-甲醇(10∶1)。氧化劑使用相當于一級試劑的物質。所使用的所有溶劑采用經濃硫酸和水洗凈、用氯化鈣干燥、然后蒸餾而得到的物質。
實施例2將5ml水中含有0.55g(5.5毫摩爾)CrO3以及0.65g(6.6毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊滴加到15ml苯中溶有0.36g(2.5毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑全部添加到反應混合物中后，在溫度45～50℃下混合20分鐘。分離水相，接著用三氯甲烷(2×10ml)萃取。有機相合并為一相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.19gMT-CHO。收率為58％。
實施例3在40～45℃下，將20ml水中含有1.60g(16毫摩爾)CrO3以及2.35g(24毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊滴加到30ml苯中溶有0.86g(6毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑全部添加到反應混合物中后，在同溫度下混合2小時。分離水相，接著用三氯甲烷(2×15ml)萃取。有機相合并為一相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。以使用硅膠的柱色譜法精制生成物，得到0.50g的MT-CHO，收率為66％，并得到0.05gMT-CHOH，收率為6％。
實施例4將10ml水中含有2.00g(20毫摩爾)CrO3以及1.96g(20毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊每次4ml地滴加到苯中溶有1.43g(10毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。將氧化劑每次定量地添加到反應混合物中后，在溫度20℃下混合1小時。分離有機相，重新加入一定量的苯。反應結束后，有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.80gMT-CHO，收率為63％。再用1M的KOH中和水相，然后用三氯甲烷(2×10ml)萃取，回收得到0.30g(21％)的MT-CH2CH2OH。
實施例5將10ml水中含有1.00g(10毫摩爾)CrO3以及1.47g(15毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊添加到二氯甲烷中溶有0.72g(5毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑添加到反應混合物中后，在溫度20℃下混合3小時。分離有機相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.37g的MT-CHO，收率為58％。用1M的KOH中和水相，然后用三氯甲烷(2×10ml)萃取，回收得到0.07g(10％)的MT-CH2CH2OH。
實施例6將3ml水中含有1.50g(15毫摩爾)CrO3的溶液添加到20ml二乙基醚中溶有1.08g(7.5毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中，在溫度20℃下混合3小時。在此期間將10ml水中的2.21g(22.5毫摩爾)硫酸分為3等份添加到反應混合物中。分離有機相，添加硫酸前加入新的醚。反應結束后，有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.59g的MT-CHO，收率為63％。用1M的KOH中和水相，然后用三氯甲烷(2×10ml)萃取，回收得到0.29g(27％)MT-CH2CH2OH。
實施例7將18ml水中含有1.77g(6毫摩爾)K2Cr2O7以及2.36g(24毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊在20℃下滴加到30ml二氯甲烷中溶有0.86g(6毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。然后在同一溫度下混合20小時。分離有機相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.45g的MT-CHO、收率為59％。
實施例8將18ml水中含有1.77g(6毫摩爾)K2Cr2O7以及2.36g(24毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊在50℃下滴加到30ml苯中溶有0.86g(6毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。接著在同一溫度下混合1小時。用三氯甲烷(2×10ml)萃取水相。合并有機相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，然后在真空下除去溶劑。得到0.40g的MT-CHO，收率為53％。
實施例9使溶劑微沸，將18ml水中含有1.77g(6毫摩爾)K2Cr2O7以及2.36g(24毫摩爾)硫酸的溶液一邊混合一邊滴加到30ml二丁醚中溶有0.86g(6毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。然后在同一溫度下混合2小時。用三氯甲烷(2×10ml)萃取水相，合并有機相，用水洗凈，用硫酸鈉干燥，接著在真空下除去溶劑。得到0.44g的MT-CHO，收率為58％。
實施例10將18ml水中含有1.77g(6毫摩爾)K2Cr2O7以及1.18g(12毫摩爾)硫酸的溶液在38℃下一邊混合一邊每次3ml地滴加到30ml二氯甲烷中溶有0.86g(6毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。將氧化劑添加到反應混合物中后，混合30分鐘，分離有機相，再重新加入新的溶劑。反應結束后，有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，接著在真空下除去溶劑。得到0.42g的MT-CHO，收率為54％。用1M的KOH中和水相，再用三氯甲烷(2×10ml)萃取，回收得到0.31g(36％)MT-CH2CH2OH。
實施例11將10ml水中含有1.60g(16毫摩爾)CrO3以及3.02g(48毫摩爾)硝酸的溶液一邊混合一邊添加到30ml三氯甲烷中溶有1.15g(8毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑全部添加到反應混合物中后，在溫度35℃下混合4小時。每隔1小時分離一次有機相，加入與此相同容量的三氯甲烷。有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，接著在真空下除去溶劑。得到0.65g的MT-CHO，收率為64％。
實施例12將10ml水中含有1.60g(16毫摩爾)CrO3以及1.70g(48毫摩爾)鹽酸的溶液一邊混合一邊添加到30ml三氯甲烷中溶有1.15g(8毫摩爾)MT-CH2CH2OH的溶液中。氧化劑全部添加到反應混合物中后，在溫度35℃下混合4小時。每隔1小時分離一次有機相，加入與此相同容量的三氯甲烷。有機相合并為一相，用硫酸鈉干燥，接著在真空下除去溶劑。得到0.63g的MT-CHO，收率為62％。
發明效果如上所述，根據本發明，用有利于工業化的方法由1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑能以高收率、高純度制造4-甲基-5-甲酰噻唑。
權利要求
1.一種由通式(2)表示的4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法，其特征在于在酸的存在下，在由水和有機溶劑構成的2相系中，使由通式(1)表示的1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑和選自氧化鉻或無機重鉻酸鹽的至少一種或一種以上的氧化劑反應。
2.如權利要求1所述的4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法，其特征在于反應在溫度20～50℃下進行。
3.如權利要求1或2所述的4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法，其特征在于氧化劑的用量，在使用氧化鉻(CrO3)的情況下，相對于1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑為1.2～2.5倍摩爾；在使用無機重鉻酸鹽的情況下，相對于1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑為0.6～1.2倍摩爾。
4.如權利要求3所述的4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法，其特征在于酸的使用量，在使用一價酸的情況下，相對于1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑為5.0～7.0倍摩爾；在使用二價酸的情況下，相對于1，4-甲基-5-(2-羥乙基)噻唑為2.0～4.0倍摩爾。
全文摘要
本發明提供一種用工業上有利的方法、以高收率、高純度得到4－甲基－5－甲酰噻唑的方法。本發明提供的方法用于制造由通式(2)表示的4－甲基－5－甲酰噻唑，其特征在于在酸的存在下，在由水和有機溶劑構成的2相系中，使由通式(1)表示的1，4－甲基－5－(2－羥乙基)噻唑和選自氧化鉻(CrO
文檔編號C07D277/24GK1495176SQ03156988
公開日2004年5月12日 申請日期2003年9月17日 優先權日2002年9月19日
發明者Y·A·尼古拉耶夫娜, S·Z·維克托羅夫娜, P·A·尼古拉耶維奇, R·V·弗拉基米羅維奇, Z·N·綏拉菲莫維奇, Y A 尼古拉耶夫娜, 尼古拉耶維奇, 弗拉基米羅維奇, 綏拉菲莫維奇, 維克托羅夫娜 申請人:日本化學工業株式會社