專利名稱：2，6－二氰基苯胺衍生物的液相合成方法
技術領域：
本發明涉及一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。
背景技術：
液相合成是組合合成中的重要組成部分，是平行合成小分子化合物庫的一種重要手段。可溶性樹脂如聚乙二醇在某些“優良溶劑”中是可溶解，在某些“不良溶劑”中又是能沉淀下來的。利用它的這個性質，聚乙二醇常常被用來作為液相合成中的樹脂。
最近一段時期，多組分一鍋法反應的合成方法已經成為組合化學的一種重要合成手段。多組分合成簡化了實驗步驟，能快速液相合成化合物庫。在權威雜志《Jouranl of Combinatorial Chemistry》中，越來越多的論文報道了利用多組分合成的方法液相合成各種具有高效生物活性的新藥先導化合物。
2，6-二氰基苯胺衍生物是一類典型的”受體-給體-受體”化合物，苯胺的兩個鄰位被氰基取代后，其熒光生色團發生很大變化，具有一定的熒光性能。
我們利用微波促進的多組分反應液相合成了2，6-二氰基苯胺衍生物。

發明內容
本發明的目的是提供一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。
方法的步驟如下1)將10mmol可溶性聚合物支載的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol堿混合均勻，溶解在10ml～50ml有機溶劑中，加熱回流反應1～3小時，冷卻，濃縮，并用20～40ml結晶溶劑結晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小時，得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺；2)將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇鈉，反應3～6小時，倒入50～200ml的無水乙醚，靜置1～3小時，過濾，濾液用30～50ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮即可。
本發明操作簡便，各種反應組分混合一鍋法反應，反應在3小時之內迅速完成，經過簡單的反應后處理，就可以得到高純度的產物，收率良好。因為反應原料的可變組分為酮，具有大量商業可得的衍生系列化合物，因此這個多組分反應的產物的衍生化程度就很高了，可以快速的平行液相合成一個化合物庫用于新型熒光材料的篩選。
具體實施方法本發明在有機溶劑中，堿的作用下，酮和丙二氰與可溶性樹脂支載的醛混合均勻在加熱條件下反應一段時間，經過后處理，從樹脂上切割產物就可以得到2，6-二氰基多苯胺衍生物。其反應式為 2，6-二氰基苯胺衍生物結構式如(I)所示 R1為芳環或者1～5個碳原子的脂肪基，R2為芳環，1～5個碳原子的脂肪基，環烷基，苯并烷基。
2，6-二氰基苯胺衍生物多組分合成方法具體反應步驟如下將10mmol可溶性聚合物支載的醛，10～30mmol酮，20～40mmol丙二氰，10～20mmol堿混合均勻，溶解在10ml～50ml有機溶劑中，加熱反應1～3小時，冷卻，濃縮濾液，并用20～40ml結晶溶劑結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇鈉，室溫反應3～6小時，倒入50～200ml的無水乙醚，靜置1～3小時，過濾，濾液用30～50ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。
本發明的有機溶劑為1，4-二氧六環、N，N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇。結晶溶劑為異丙醇或乙醇中的一種或兩種混合溶劑。堿為醋酸銨或吡啶乙酸鹽。樹脂支載的醛∶酮∶丙二氰∶堿摩爾比等于1.0∶1.0～3.0∶2.0～4.0∶1.0～2.0。
以下實例將有助于理解本發明，但不限于本發明的內容實施例1將10mmol PEG4000支載的醛，10mmol苯丙酮，20mmol丙二氰，10mmol醋酸胺混合于10ml N，N-二甲氨基甲酰胺中，加熱回流反應1小時，冷卻，濃縮濾液，并用20ml乙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌2次，然后置于真空干燥器中干燥8小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在10ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇鈉，室溫反應3小時，倒入50ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用30ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率80％，純度99％。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.20Hz，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.39(d，J＝8.20Hz，2H)，7.27(t，J＝7.84Hz，2H)，5.16(b，2H)，3.95(s，3H)，1.73(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.59，151.14，149.97，149.59，142.37，137.59，130.98，130.41，129.31，129.14，128.88，128.58，124.86，115.60，115.51，98.70，97.68，52.57，17.84ppm。
實施例2將10mmol PEG4000支載的醛，30mmol對氟苯乙酮，40mmol丙二氰，20mmol醋酸胺混合于50ml 1，4-二氧六環中，加熱回流反應3小時，冷卻，濃縮濾液，并用40ml異丙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌5次，然后置于真空干燥器中干燥12小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在20ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇鈉，室溫反應6小時，倒入200ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用50ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率85％，純度98％。
1H NMR(500MHz)，CDCl3δ＝1.76(s，3H)，2.42(s，3H)，5.11(b，2H)，7.19(d，J＝8.05Hz，2H)，7.29-7.31(m，4H)，7.46-7.52(m，3H)ppm；13C NMR，CDCl3δ＝17.93，21.62，97.96，98.27，115.89，116.00，125.31，128.55，128.64，129.06，129.14，129.76，134.87，137.94，139.10，149.93，150.74，151.04ppm。
實施例3將10mmol PEG4000支載的醛，20mmol環戊酮，30mmol丙二氰，10mmol吡啶乙酸鹽混合于30ml二甲基亞砜中，加熱回流反應2小時，冷卻，濃縮濾液，并用20ml異丙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌4次，然后置于真空干燥器中干燥10小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.15g的甲醇鈉，室溫反應5小時，倒入100ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用40ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率80％，純度98％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.28Hz，2H)，7.45(d，J＝8.22Hz，2H)，5.14(b，2H)，3.95(s，3H)，3.12(t，J＝7.57Hz，2H)，2.70(t，J＝7.42Hz，2H)，2.10(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.61，155.20，151.53，144.96，141.20，133.00，130.93，130.13，128.73，116.08，115.23，95.21，93.24，52.50，34.10，32.00，24.85ppm。
實施例4將10mmol PEG4000支載的醛，20mmol環己酮，25mmol丙二氰，20mmol吡啶乙酸鹽混合于20ml N-甲基吡咯烷酮中，加熱回流反應1小時，冷卻，濃縮濾液，并用40ml異丙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌3次，然后置于真空干燥器中干燥8小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇鈉，室溫反應3小時，倒入150ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用30ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率85％，純度98％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.20Hz，2H)，7.32(d，J＝8.19Hz，2H)，5.06(b，2H)，3.96(s，3H)，2.98(t，J＝6.41Hz，2H)，2.26(t，J＝6.28Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.67(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.70，149.92，149.19，147.55，141.88，130.81，130.33，128.68，126.13，115.59，115.43，97.38，96.28，52.56，29.81，27.50，22.64，21.97ppm。
實施例5將10mmol PEG4000支載的醛，30mmol3-戊酮，30mmol丙二氰，15mmol醋酸胺混合于20ml乙醇中，加熱回流反應2小時，冷卻，濃縮濾液，并用20ml異丙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌3次，然后置于真空干燥器中干燥8小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇鈉，室溫反應5小時，倒入100ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用30ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率80％，純度99％。
1H NMR(DMSO)δ8.08(d，J＝8.14Hz，2H)，7.45(d，J＝8.14Hz，2H)，6.49(b，2H)，3.90(s，3H)，2.81(q，J＝7.42Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.16(t，J＝7.45Hz，3H)ppm；13C NMR(DMSO)δ166.34，153.02，151.49，149.55，143.37，130.17，129.90，129.54，122.68，116.10，97.11，95.46，52.81，26.65，15.80，13.93ppm。
實施例6
將10mmol PEG4000支載的醛，30mmol苯乙酮，40mmol丙二氰，15mmol吡啶乙酸鹽混合于20ml甲醇中，加熱回流反應2小時，冷卻，濃縮濾液，并用20ml乙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌4次，然后置于真空干燥器中干燥8小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在10ml的甲醇中，加入0.1g的甲醇鈉，室溫反應3小時，倒入150ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用30ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率80％，純度98％。
1H NMR(DMSO)δ8.12(d，J＝7.51Hz，2H)，7.83(d，J＝7.57Hz，2H)，7.67(m，2H)，7.56(m，3H)，6.92(b，2H)，6.88(s，1H)，3.93(s，3H)ppm；13C NMR(DMSO)δ166.18，154.47，150.46，149.02，142.34，137.75，130.75，129.92，129.78，129.51，129.10，128.97，118.88，116.26，116.14，95.18，94.42，52.76ppm。
實施例7將10mmol PEG4000支載的醛，30mmol乙酮，30mmol丙二氰，15mmol醋酸胺混合于20ml N，N-二甲氨基甲酰胺中，加熱回流反應1小時，冷卻，濃縮濾液，并用20ml異丙醇結晶，過濾，濾餅用冷凍的乙醚洗滌3次，然后置于真空干燥器中干燥8小時，就可以得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺。將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在15ml的甲醇中，加入0.2g的甲醇鈉，室溫反應5小時，倒入100ml的無水乙醚，靜置1小時，過濾，濾液用30ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾，濾液濃縮即可得到產物。產率90％，純度97％。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝8.26Hz，2H)，7.60(d，J＝8.25Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.28(b，2H)，3.96(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ166.65，152.75，148.95，148.28，141.97，131.34，130.33，128.71，120.51，115.89，115.37，97.51，52.62，21.70ppm。
權利要求
1.一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，方法的步驟如下1)將10mmol可溶性聚合物支載的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol堿混合均勻，溶解在10ml～50ml有機溶劑中，加熱回流反應1～3小時，冷卻，濃縮，并用20～40ml結晶溶劑結晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小時，得到樹脂支載的2，6-二氰基苯胺；2)將樹脂支載的2，6-二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇鈉，反應3～6小時，倒入50～200ml的無水乙醚，靜置1～3小時，過濾，濾液用30～50ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮即可。
2.根據權利要求1所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的有機溶劑為1，4-二氧六環、N，N-二甲氨基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或甲醇。
3.根據權利要求1所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的結晶溶劑為異丙醇或乙醇中的一種或兩種混合溶劑。
4.根據權利要求1或3所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的結晶溶劑為異丙醇。
5.根據權利要求1所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于，所述的堿為醋酸銨或吡啶乙酸鹽。
6.根據權利要求1或5所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的堿為醋酸胺。
7.根據權利要求1所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的可溶性樹脂為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
8.根據權利要求1或7所述的一種2，6-二氰基苯胺衍生物的液相合成方法，其特征在于所述的可溶性樹脂為聚乙二醇4000。
全文摘要
本發明公開了一種2，6－二氰基苯胺衍生物的液相合成方法。方法的步驟如下1)將10mmol可溶性聚合物支載的醛、10～30mmol酮、20～40mmol丙二氰、10～20mmol堿混合均勻，溶解在10ml～50ml有機溶劑中，加熱回流反應1～3小時，冷卻，濃縮，并用20～40m1結晶溶劑結晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌2～5次，然后置于真空干燥器中干燥8～12小時，得到樹脂支載的2，6－二氰基苯胺；2)將樹脂支載的2，6－二氰基苯胺溶解在10～20ml的甲醇中，加入0.1～0.2g的甲醇鈉，反應3～6小時，倒入50～200ml的無水乙醚，靜置1～3小時，過濾，濾液用30～50ml的飽和食鹽水洗滌，乙醚層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮即可。本發明操作簡便，產物純度高，收率良好，可以快速地平行合成多取代2，6－二氰基苯胺類化合物庫用于新型熒光材料的篩選。
文檔編號C07C253/30GK1660791SQ20041007348
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月21日 優先權日2004年12月21日
發明者崔孫良, 林旭鋒, 王彥廣 申請人:浙江大學