專利名稱：一種4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種瑞蘇伐他汀的中間體的合成方法，具體涉及4一 (4一氟苯基)一6 —異 丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸酯的合成方法。
背景技術：
瑞蘇伐他汀(Rosuvastatine， s叩erstatin)為日本鹽野義公司開發的降血脂藥物，具 有降低血液中膽固醇水平的作用，臨床上用于心腦血管疾病的預防和治療。與其他己上市的 羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑相比，它的最大特點在于將低膽固醇的同時，具有較低的 橫紋肌溶解作用。
瑞蘇伐他汀的合成，目前己有一些報道。各方法間雖然有些差別，但整體上看，反應涉 及的步驟和中間體還是有很多相似之處。4一 (4一氟苯基)一6—異丙基一2—甲胺基嘧啶一5 一甲酸甲酯或4— (4—氟苯基)一6 —異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸乙酯就是眾多重要 的中間體之一。
歐洲專利EP 0521471公開了以4-氟苯甲醛和異丁酰基乙酸甲酯為原料先進行縮合反應、 再與硫酸甲基異硫脲環合、經過脫氫、再經氧化和氨解，經過五步才能獲得4一 (4一氟苯基) 一6 —異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸甲酯的合成方法。合成路線如下
<formula>formula see original document page 3</formula>

發明內容
本發明目的在于提供一種4一 (4一氟苯基)一6 —異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸酯 的合成方法，該方法只需一步反應，簡單易行，合成路線示意圖如下<formula>formula see original document page 4</formula>本發明的目的是通過如下技術方案實現的
通式(I)化合物的制備方法，包括使用4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽，在 氯化亞銅和碳酸氫鹽催化作用下反應的步驟。<formula>formula see original document page 4</formula>其中R是C1 C5的烷基。
本發明中C1 C5的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、戊基、 異戊基、新戊基，優選甲基或乙基。
本發明中所用的甲基胍的鹽優選鹽酸甲基胍和硫酸甲基胍，最優選鹽酸甲基胍。
本發明中所用的堿是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
本發明的方法，其中反應中所用的溶劑是非質子極性溶劑，例如二甲基亞砜或、N ::甲 基甲酰胺，優選N，N-二甲基甲酰胺。
本發明的方法，其中4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽的摩爾比是1: 1 2: 1.5 2.5。優選為1:1.2:1.75。鹽酸甲基胍、碳酸氫鈉和氯化亞銅的摩爾比為1: 1 2.5: 0. 01 0. 0001。優選為l: 1: 0.006。
本發明的方法，反應溫度為50 14(TC。優選為80。C。
本發明的方法，還包括進一步純化所合成的通式(I)化合物的步驟，該純化方法可以 是任何本領域常規的純化方法，例如可以在反應完畢后，冷卻，加入有機溶劑，例如乙酸乙
N丫N 'NHCH酯，分出有機層，水層用有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂r 燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得產品。
本發明的合成方法，只經過一步反應就完成，簡單易行，可以大大節省人力、設備和時間。
具體實施例方式
實施例i
4一 (4一氟苯基)一6-異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸甲酯的制備
將4-氟苯甲醛12.4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸甲酯17.3g (0. 12mol )溶于l()OmlM，N 二甲基甲酰胺中，加入鹽酸甲基胍19.2g (0. 175moL)、氯化亞銅0.1 g、碳酸氫鈉11.7 k (0. 175mol)，加熱于80。C反應10小時。反應完畢，冷卻，加水30ml ，加入乙酸乙酯i ， 分出有機層，水層用乙酸乙酯提取50tnlX3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。 過濾，濃縮，以三氯甲烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品8.6g。
W固R (CDC1:() S: 1.20 (d， 6H); 3.0 (d， 3H); 3. 1 (m， 1H); 3.58 (s， 311); 5, :W (s， 川)；7.07 (m， 2H); 7.56 (m， 2H)
實施例2
4一 (4一氟苯基)一6 —異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸甲酯的制備
將4-氟苯甲醛12.4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸甲酯14. 4g (0. lmol )溶于K)0ml 二甲基 亞砜中，加入鹽酸甲基胍16.4g (0. 15mo1)、氯化亞銅O.()l g、碳酸氫鉀15 g (().15mo1)， 加熱于50°C反應13小時。反應完畢，冷卻，加水30ml,加入乙酸乙酯200ml ，分出有機層， 水層用乙酸乙酯提取50mlX3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮， 以三氯甲垸為展開劑，硅膠柱層析，得產品6:2g。'
'圓R (CDCl.,) S: 1.20 (d， 6H); 3.0 (d， 3H);.3.1 (m， 1H); 3.58 (s，:川);(s， 1H); 7.07 (m， 2H); 7.56 (m， 2H)
實施例3
4一 (4一氟苯基)一6—異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸甲酯的制備
將4-氟苯甲醛12.4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸甲酯2&8g (2mo1 )溶于l()OmlN， N-二甲
基甲酰胺中，加入鹽酸甲基胍27. 39g((). 25mo])、氯化亞銅() 99 g、碳酸氫鈉25. 2 g((). :5mo1 )， 加熱于M0T反應9小時。反應完畢，冷卻，加水30ml，加入乙酸乙酯2()0ml，分出有機層， 水層用乙酸乙酯提取50mlX3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮， 以三氯甲烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品7.3g。
'HN匿(CDC1:,) S: 1.20 (d， 6H); 3.0 (d， 3H); 3.1 (m， 1H); 3.58 (s， 311); 5. :W (s， 1H); 7.07 (m， 2H); 7.56 (m， 2H)
實施例4
4_ (4一氟苯基)一6-異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸乙酯的制備
將4-氟苯甲醛12.4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸乙酯19. 0g (0. 12,1)溶于l()()ml 二屮 基亞砜中，加入鹽酸甲基胍19.2g (0. 175mol)、氯化亞銅0. 1 g、碳酸氫鈉14.7 g，加熱f 8(TC反應12小時。反應完畢，冷卻，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有機層，水層用乙 酸乙酯提取50mlX3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，以三氯屮 烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品7.8g。
'H剛R (CDCl:i): 1.01 (t， 3H); 1.25 (d， 6H); 2.97 (s， 3H); 3.20 (m, 111); 4.06 (q， 211); 7.09 (m， 2H); 7.57 (m， 2H)
實施例5
4一 (4一氟苯基)一6 —異丙基一2—甲胺基嘧啶一5—甲酸乙酯的制備
將4-氟苯甲醛12.4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸乙酯15.8g (O.lmol)溶于10(歸，N-二 甲基甲酰胺中，加入鹽酸甲基胍16.4g (0. 15mol)、氯化亞銅0.01 g、碳酸氫鈉1Z6 g (0. 15陽1)，加熱于50°C反應12小時。反應完畢，冷卻，加水3(kl，加入乙酸乙酯M)ml， 分出有機層，水層用乙酸乙酯提取50mlX3，乙酸乙酯虔用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。 過濾，濃縮，以三氯甲烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品5.8g。
'H,R (CDC1》1.01 (t， 3H); 1.25 (d, 6H); 2.97 (s， 3H); 3.20 (m， 111); 4.06 (q， 211); 7.09 (m， 2H); 7.57 (m， 2H)
實施例6
4一 (4 —氟苯基)一6 —異丙基一2—曱胺基嘧啶一5—甲酸乙酯的制備
將4-氟苯甲醛12. 4g (0. lmol)、異丁酰基乙酸乙酯31. 6g (0. 2m()l )溶于l()()ml 二甲基
亞砜中，加入鹽酸甲基胍27. 39g (0. 25mo])、氯化亞銅0. 99 g、碳酸氫鉀30 g ((). 3mol )， 加熱于14CTC反應12小時。反應完畢，冷卻，加水30ml，加入乙酸乙酯2()0ml ，分出有機層, 水層用乙酸乙酯提取50mlX3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮， 以三氯甲垸為展開劑，硅膠柱層析，得產品6.9g。
'H隨R (CDC1.,): 1.01 (t， 3H); 1.25 (d， 6H); 2.97 (s, 3H); 3.20 (m， 111); 4.06 (q， 211); 7.09 (m， 2H); 7.57 (m， 2H)
權利要求
1.通式(I)化合物的制備方法，包括使用4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽，在氯化亞銅和碳酸氫鹽催化作用下反應的步驟id="icf0001" file="A2006101297850002C1.gif" wi="35" he="27" top= "48" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R是C1～C5的烷基。
2. 如權利要求l的制備方法，其中的R是甲基或者乙基。
3. 如權利要求2的制備方法，其中所述的甲基胍的鹽是鹽酸甲基胍。
4. 如權利要求2的制備方法，其中所述的碳酸氫鹽是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
5. 如權利要求2的制備方法，其中反應中所用的溶劑是非質子極性溶劑。
6. 如權利要求2的制備方法，其中4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽的摩爾比是1: 1 2: 1.5 2. 5。
7. 如權利要求6的制備方法，其中4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽的摩爾比足 1:1.2:1. 75。
8. 如權利要求2的制備方法，其中甲基胍的鹽、碳酸氫鹽和氯化亞銅的摩爾比為1: 1 2.5: 0. 01 0. 0001。
9. 如權利要求8的制備方法，其中甲基胍的鹽、碳酸氫鹽和氯化亞銅的摩爾比為1: 1:0.006。
10. 如權利要求2的制備方法，其中反應溫度為50 140°C。NHCH全文摘要
本發明提供了一種4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法，該方法包括使用4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽，在氯化亞銅和碳酸氫鹽催化作用下反應的步驟。該方法只需一個反應步驟，簡單易行。
文檔編號C07D239/42GK101190897SQ20061012978
公開日2008年6月4日 申請日期2006年11月30日 優先權日2006年11月30日
發明者劉文崢, 張廣明 申請人:天津天士力集團有限公司