專利名稱：羅舒伐他汀的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備羅舒伐他汀中間體的方法以及它們在制備羅舒伐他汀和羅舒伐他汀鹽中的用途。

背景技術：
在美國，心血管的并發癥，如心肌梗塞、中風和外周血管疾病占所有疾病的一半。在血流中高水平低密度脂蛋白(LDL)已經與形成阻塞血流和促進血栓的冠狀動脈病變聯系起來[參見Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第879頁(1996)]。已經顯示降低血漿LDL水平可以降低患有心血管疾病的患者以及未患有心血管疾病但患有高膽固醇血癥的患者發生臨床的風險。[ScandinavianSimvastatin Survival Study Group，1994年；Lipid Research ClinicsProgram，1984a，1984b.] 目前他汀藥物對于患有心血管疾病的患者用于降低血流中LDL的水平是治療效果最有效的藥物。這類的藥物特別包括美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。
他汀藥物的作用機制的某些細節已經被詳細闡明。他汀藥物通過競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶(“HMG-CoA還原酶”)而破壞了在肝中膽固醇和其他固醇的合成。HMG-CoA還原酶催化HMG-CoA轉變成甲羥戊酸，它是在膽固醇生物合成中決定速率的步驟。其結果，HMG-CoA還原酶抑制劑引起在肝中膽固醇形成速率的下降。制備的膽固醇的減少引起在血流中大量的LDL受體的增加和相應的LDL粒子濃度的下降。在血流中LDL水平的下降減少了冠狀動脈疾病的風險。[J.A.M.A.1984，251，351-74]。
目前可用的他汀類包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、色伐他汀和阿伐他汀，它們都以內酯的形式，如鈉鹽或鈣鹽給藥。
羅舒伐他汀(7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基](3R，5R)-二羥基-(E)-6-庚烯酸)鈣，HMG-CoA還原酶抑制劑可以比第一代他汀藥物更有效地減低LDL-膽固醇和甘油三酯水平。羅舒伐他汀具有如下化學結構式
羅舒伐他汀鈣 公開了制備羅舒伐他汀及其鹽的許多相關的方法。羅舒伐他汀鈣、中間體和它們的制備方法在美國專利5,260,440(這里簡稱’440)中公開了。WO03/097614公開了由最近的中間體(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代-6-三苯基-膦亞基己酸酯來合成羅舒伐他汀，所述中間體已經在’440中被公開。WO03/08112公開了從不同的中間體，(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-二甲氧基膦基-5-氧代己酸酯來合成羅舒伐他汀。WO/0049014公開了用具有其他側鏈的中間體通過Wittig反應來合成羅舒伐他汀。EP850,902描述了在混合物中三苯基膦衍生物的除去。
然而，在本領域中仍然需要既是成本有效的又具有較少純化步驟的制備羅舒伐他汀的方法，從而使它們更適于工業規模的生產。
發明簡述 本發明提供了制備羅舒伐他汀以及羅舒伐他汀的中間體的方法。
本發明的一個方面，提供了制備如下結構中間體化合物17的方法，
化合物17 所述方法通過二酯，如下結構的化合物I的部分水解來進行
化合物(I) 其中Y是C1-C4酯，W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團。所述方法包括提供化合物I和極性溶劑的溶液；將所述溶液與堿混合而得到約10至約13的pH；以及回收化合物17。
本發明的另一個方面，提供了從反應混合物中回收化合物17的方法。所述方法包括提供化合物17粗品；蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-C7烷洗滌；用選自下列的有機溶劑萃取飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯；用無機酸將所述混合物酸化至pH為約7至約5；以及從有機相中回收化合物17。
任選地，可以使用本領域技術人員已知的技術來從反應混合物中回收化合物17。
在本發明的另一個方面中，通過本發明方法制備的化合物17可以通過常規的手段，如在美國專利5260440中描述的那些，通過用于制備任何下游中間體、羅舒伐他汀和它的藥學上可接受鹽的方法制備。例如，下面的反應方案描述了將化合物17轉變成羅舒伐他汀鈣的一種方法，其中化合物17至22用數字表示
通過中間體制備羅舒伐他汀 其中W表示羧基保護基團，Z是C1-C6或C8烷基基團，以及X是羥基保護基團。
另一方面，本發明提供了制備如下結構所示的中間體化合物18的方法
化合物18 其中W表示羧基保護基團，X是羥基保護基團，Z是C1-C8烷基基團。所述方法包括將包括化合物17、第一種有機溶劑和堿的第一種溶液加入到包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基氯甲酸酯和第二種有機溶劑的第二種溶液中同時保持在約-50℃至約-10℃的溫度而得到反應混合物；以及保持反應混合物足夠長的時間以得到化合物18。
任選地，可以使用本領域已知的技術從反應混合物中回收化合物18。
在本發明的另一個方面中，通過本發明方法制備的化合物18可以被用于制備任何下游中間體、羅舒伐他汀和它的藥學上可接受鹽。
通過本領域已知的方法，化合物18可以被轉變成如下結構的化合物19
化合物19 其中X是任何羥基保護基團，以及W是任何羧基保護基團，如通過將化合物18在甲苯中的溶液逐漸加入到包括甲基三苯基溴化、THF和丁基鋰冷卻的溶液中同時保持溫度在約-60℃下而得到反應混合物；以及保持反應混合物在約-20℃的最高溫度下一段足夠長的時間來得到化合物19[參見美國專利5,260,440]。
本發明的另一個方面，提出了一種通過化合物19和化合物14的Wittig縮合來制備化合物20的方法，如下所示
其中W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團。所述方法包括在惰性氣氛如氬氣和氮氣中，提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合適的有機溶劑而得到反應混合物；以及在約70℃下加熱回流該反應混合物一段時間來得到化合物20。
任選地，可以使用本領域已知的技術從反應混合物中回收化合物20。
本發明的另一個方面，通過本發明方法制備的化合物20可以用于制備任何下游中間體、羅舒伐他汀和它的藥學上可接受鹽。
本發明的另一個方面，提供了回收化合物21的方法。所述方法包括提供包括非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇和水的混合物的兩相系統，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量為約4至約6倍體積；用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相；以及從有機相中回收化合物21。
隨后將中間體化合物21還原以形成化合物22是在本領域技術人員已知的條件下進行的。此外，通過本發明方法制備的羅舒伐他汀可以被轉變成藥學上可接受的鹽，如鈣鹽。
另一個方面，本發明提供了通過將化合物17轉變成羅舒伐他汀來制備羅舒伐他汀和它的藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括 a.提供化合物I和極性溶劑的溶液； b.將堿與該溶液混合而得到約10至約13的pH以形成包括化合物17的第一種溶液； c.加入包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和有機溶劑的第二種溶液來得到反應混合物，同時保持約-50℃至約-10℃的溫度； d.保持反應混合物足夠長的時間以得到化合物18； e.將化合物18轉變成化合物19； f.將化合物19、化合物14和除乙腈之外的合適的有機溶劑混合，在惰性氣氛如氬氣或氮氣中得到反應混合物； g.在約70℃下加熱回流所述反應混合物一段時間來得到化合物20； h.將化合物20轉變成化合物21； i.任選地通過下列方式回收化合物21提供由非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇的混合物和水的混合物構成的兩相體系，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量為約4至約6倍體積；用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相；以及從有機相中回收化合物21； j.將化合物21轉變為化合物22； k.以及將化合物22轉變成羅舒伐他汀。
任選地，從步驟b沖回收化合物17，這是通過從第一種溶液中蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-7烷洗滌；用選自飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有機溶劑萃取；用無機酸將所述混合物酸化至pH為約7至約5；以及從有機相中回收化合物17而實現的。回收的化合物17然后與第一種有機溶劑和堿混合以形成包括化合物17的所述第一種溶液。
由本發明所述方法得到的羅舒伐他汀可以被轉變成藥學上可接受的羅舒伐他汀鹽，優選鈣鹽。
發明詳述 這里使用的KF是指Karl Fisher滴定法，一種廣泛使用的定量分析含水量的方法。
這里使用的RT是指室溫，并且包括約25±5℃的溫度。
在本申請范圍內的結構中的羧基保護基團可以是任何合適的羧基保護基團，如酯、氨基化合物、苯或酰肼。更優選，羧基保護基團是酯，最優選是在本發明的結構中的叔丁基酯。羥基保護基團的一些實例包括甲氧基甲基酯、四氫吡喃基酯、三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、錫衍生物和乙酸酯。優選三(C1-C6烷基)甲硅烷基是三(C1至C4烷基)甲硅烷基，更優選三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，TBDMS是特別優選的。更多的羧基或羥基保護基團在T.W.Greene、John Wiley和Sons公司(1981)的“Protective Groups inOrganic Synthesis”中進行了描述。
這里使用的低級脂肪醇包括C1-C4醇。
這里使用的后綴“TB”描述了在簡述中所描述的其中R是叔丁基的中間體化合物。例如，術語“17TB”是指其中R是叔丁基的中間體化合物17。后綴“M”表示其中R是甲基的中間體化合物。例如，術語“17M”是指其中R是甲基的中間體化合物17。后綴“TBPH”描述了其中R是叔丁基并且PH是苯基的本發明的化合物。后綴“TBRE”描述了其中R是叔丁基并且RE是羅舒伐他汀酯的本發明的化合物。后綴“TBDMS”描述了其中R是叔丁基并且DMS是叔丁基二甲基甲硅烷基的本發明的化合物。
本發明提供了使用經濟有效的試劑高產率地制備羅舒伐他汀和它的中間體的改進的方法。本發明的方法提供了試劑的定量轉變和副產品形成的減少，結果使得在制備羅舒伐他汀的方法中不需要更多的純化步驟。在特定情況下的實例分布在全文中。
在本發明的一個方面中，提供了制備如下結構的中間體化合物17的方法，
化合物17 所述方法是通過將二酯，如下結構的化合物I部分水解來制備的，
化合物(I) 其中Y是C1-C4酯，W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團。所述的方法包括提供化合物I和極性溶劑的溶液，將所述溶液與堿混合而得到約10至約13的pH；以及回收化合物17。在該方法中，化合物17的合成使得用含有少量雜質的二酸衍生物來制備單酸衍生物成為可能。
所述極性溶劑選自C1-4醇、腈、丙酮、二烷和THF，最優選甲醇或乙醇。相對于化合物I，所述極性溶劑的存在量約2至約15倍體積，優選約5至約10倍體積，最優選所述極性溶劑的存在量為約5倍體積。
所使用的堿是任何合適的堿，它可以選自單、二、三(C1-4烷基)氨基吡啶、單、二、三(C1-4烷基)胺、堿金屬、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬烷氧化物和C1-4烷基碳酸鋰。優選地，所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的至少一種。最優選地，所述堿是氫氧化鈉。優選地，相對于化合物I，所述堿的濃度為約0.9至約1.8倍體積。最優選地，濃度為約1.2倍體積。
在特別優選的實施方式中，以滴加的方式將所述堿加入到化合物(I)的溶液中。可以分批地加入堿來維持pH在這個水平。實施反應所需要的堿的量將取決于反應的規模，本領域技術人員用很少的試驗或不用試驗采用技術手段如TLC就可以很容易地確定它。
優選地，將所述反應混合物在約30℃至約70℃溫度下進行加熱。最優選地，在約45℃至約55℃溫度下對所述反應混合物進行加熱。加熱持續的時間將取決于規模和混合的工序，可以由本領域技術人員通過使用如HPLC或TLC的技術通過測量限制性試劑的不存在來決定。例如，當使用288毫摩爾的化合物I時，加熱時間為約1小時至約10小時，優選為約7小時。
本發明的另一個方面，提供了從反應混合物中回收化合物17的方法。所述方法包括提供化合物17粗品；蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-C7烷洗滌；用選自飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代苯的有機溶劑萃取；用無機酸將所述混合物酸化至pH為約7至約5；以及從有機相中回收化合物17。
優選地，相對于化合物17粗品，所使用的水的含量為約2至約10倍體積。最優選為4倍體積。優選地，C5-C7烷是己烷。可以用多批，優選約2批洗滌。所述有機溶劑優選為甲苯。任何無機酸都可以用于酸化，優選HCl。優選地，酸化是要達到pH約為6。從有機相中回收可以通過如在MgSO4中干燥的方法。
本發明的另一個方面，通過本發明方法制備的化合物17可以通過常規的方式，如在美國專利5260440中所描述的，被用于制備任何下游的中間體、羅舒伐他汀的或它的藥學上可接受鹽。例如，下面的反應方案描述了將化合物17轉變成羅舒伐他汀鈣的一種方法，其中化合物17至22用數字表示。

通過中間體制備羅舒伐他汀 其中W表示羧基保護基團，Y是C1-C6或C8烷基基團，以及X是羥基保護基團。
在本發明的另一方面中，提供了一種制備如下結構中所示的中間體化合物18的方法
化合物18 其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，以及Z是C1-8烷基。所述方法包括將包括化合物17、第一種有機溶劑和堿的第一種溶液加入到包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基氯甲酸酯和第二種有機溶劑的第二種溶液中而得到反應混合物，同時保持溫度在約-50℃至約-10℃下；以及保持反應混合物足夠的時間以得到化合物18。
所述堿可以是任何合適的有機堿，包括，但不限于，其中所述烷基基團可以是相同的或不同的二(C1-C4烷基)吡啶、其中所述烷基基團可以是相同的或不同的單、二或三(C1-C4烷基)胺、堿土金屬、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬烷氧化物和C1-C4烷基鋰。優選地，所述堿是C1-C4三烷基胺，更優選是三乙基胺。
適合在本發明的方法中使用的所述第一種有機溶劑和第二種溶劑包括，但不限于，飽和的或芳香族的C5-12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯和苯。例如，可以使用THF、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、苯和氯仿。甲苯或THF是優選的有機溶劑。所述第一種有機溶劑和第二種有機溶劑優選使用同一種有機溶劑。
優選地，單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯是C1-4烷基的氯甲酸酯，更優選氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯是特別優選的。在反應混合物中氯甲酸酯與化合物17的摩爾比為約1摩爾∶約3摩爾，優選為約1摩爾∶約1.5摩爾。
將所述第一種溶液與第二種溶液在約-50℃至約-10℃溫度下進行混合，更優選在-50℃至約-30℃溫度下混合，最優選在約-45℃至約-40℃下混合。優選溶液被混合約30分鐘的時間。
通過逐漸加熱至約-10℃至約30℃的溫度，更優選逐漸加熱至大約0℃的溫度來維持所述反應混合物。得到化合物18所需要的足夠的時間將取決于例如，規模和混合的工序。這個可以由本領域技術人員通過使用如HPLC或TLC的技術通過測定限制性試劑的缺少來確定。優選地，然后將所述反應混合物淬滅，優選用水淬滅。
任選地，化合物18可以通過本領域技術人員已知的技術從反應混合物中回收。優選地，將在淬火期間形成的有機層從反應混合物中分離出來；用溫和的堿(pH7-11)如NaHCO3洗滌有機層來回收化合物18。可以通過加入NaCl來洗滌反應混合物。然后將有機層干燥，例如用金屬鹽，優選用Na2SO4或MgSO4干燥。然后將溶劑蒸發得到化合物18。可替換地，將反應混合物過濾以除去在反應期間形成的鹽。
根據本發明的方法制備的化合物18減少了對稱酸酐雜質的形成，并且允許混合酸酐產物的定量的形成。此外，本發明的方法可以很容易地用于工業規模生產，因為不使用極端的溫度，它不同于美國專利5260440，其中理想地使用-70℃至約-85℃的溫度。
在本發明的另一個方面中，通過本發明方法制備的化合物18可以被用于制備羅舒伐他汀的任何下游的中間體或它的藥學上可接受鹽。
化合物18可以被轉變成如下結構的化合物19
化合物19 其中X是任何羥基保護基團，W是任何羧基保護基團，所述方法通過本領域已知的方法，如通過將化合物18在甲苯中的溶液逐漸加入到包括甲基三苯基溴化磷、THF和丁基鋰的冷卻的溶液中，同時保持溫度在約-60℃下來得到反應混合物；保持反應混合物在最高約-20℃的溫度下一段足夠時間來得到化合物19[參見美國專利5,260,440]。
在本發明的另一個方面中，通過本發明方法制備的化合物19可以被用于制備任何下游的中間體、羅舒伐他汀和它的藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個方面中，提出了一種通過化合物19和化合物14的Wittig縮合來制備化合物20的方法，如下所示
其中W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團。所述方法包括在惰性氣氛如氬氣和氮氣中，提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合適的有機溶劑以得到反應混合物；在約70℃下回流該反應混合物一段時間來得到化合物20。
有機溶劑可以是任何合適的有機溶劑，包括，但不限于，飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1至C4烷基取代的苯和苯)。優選地，有機溶劑是甲苯。
相對于化合物14，化合物19的存在量為1.5當量。而除乙腈之外的所述有機溶劑相對于化合物14的存在量為約10倍體積。將所述反應混合物加熱到約70℃至約110℃下。最優選加熱到約100℃。必要的時間長度取決于方法的規模和溫度，可以由本領域任何人員容易地確定。
在得到化合物20時，可以分析由本發明方法制備的化合物20粗品的含量。典型地，正如用HPLC測定通過與標準比較時，得到約50％重量單位的化合物。這個分析測定了化合物中的鹽或非紫外雜質的污染或者降解的副產品的形成，尤其是在Wittig反應的情況中。不考慮這些雜質，通過所述方法形成的化合物20可以被直接使用而不需要在下一步中進一步純化以形成化合物21。
大體上說來，該方法導致了原料的定量的轉變。優選地，當用HPLC測定時，化合物14的存在量少于5％，更優選當用HPLC測定時，化合物14的存在量少于2％。
三苯基氧化膦是作為該反應的副產物而形成的，并且可以將其從所述反應混合物中除去。優選地，通過加入金屬鹽，優選無水氯化鎂到反應混合物中，使三苯基氧化膦與金屬鹽形成絡合物而將三苯基氧化膦除去，如在EP專利0850902A1中公開的；通過加熱至約100℃，冷卻至0℃，過濾，用水或甲苯洗滌，并且蒸發溶劑來分離化合物20。
在本發明的另一個方面中，通過本發明方法制備的化合物20被用于制備羅舒伐他汀的任何下游的中間體和它的藥學上可接受鹽。
化合物21可以通過化合物20的羥基去保護來制備，如在WO2003/097614A2中所公開的，如下所示
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團。在一個實施例中，將化合物20在甲醇、THF或乙腈中的溶液與去保護劑如氟化物離子源或除HF之外的無機酸混合，來得到反應混合物；將該反應混合物維持在足夠的時間和溫度下以得到化合物21。
在本發明的另一個方面中，提供了回收化合物21的方法，所述方法包括 a.提供由非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇的混合物和水的混合物組成的兩相系統，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量約4至約6倍體積； b.用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相； c.從有機相中回收化合物21。
用這種回收方法可以得到純度大于約80％，優選約90％(如通過HPLC測定的)并且產率大于約90％，優選大于約95％的化合物21。
優選地，在步驟a中的非極性脂肪族溶劑、非極性芳香族溶劑、低級脂肪醇和水中每一種的存在量相對于化合物21等于約5倍體積。優選地，所述非極性脂肪族溶劑是己烷。優選地，所述非極性芳香族溶劑是甲苯。優選地，所述低級脂肪醇是乙醇。優選地，提供步驟a的兩相體系包括在室溫下混合步驟a的試劑，直到得到澄清的溶劑并且允許混合物被分離成不同的相為止。
用極性溶劑和水的混合物洗滌非極性相優選地分幾次進行，其中5次應當是足夠的。在更優選的實施方式中，使用4份的乙醇和水。優選地，乙醇與水的比率為約2∶1體積比。優選地，所述乙醇的存在量為約4至約6倍體積。優選地，其中相對于化合物21，所述乙醇的存在量為約5倍體積。而相對于化合物21，所述水的存在量為約8至約12倍體積。優選約10倍體積。優選地，收集來自5個餾分的餾分2-5，合并并且優選在減壓下濃縮以得到化合物21的油狀殘留物。
上述的回收化合物21的方法允許在對化合物的立體選擇還原后對化合物22進行結晶。如果需要的話，由純化化合物21得到的固體形式的化合物22的生產允許羅舒伐他汀被進一步純化。化合物21的結晶可以進一步減少存在的雜質。但是，這樣的結晶不能提供滿意的產率。
隨后進行對中間化合物2 1的還原以形成化合物22，如下顯示
其中W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團。所述方法在本領域技術人員已知的條件下進行，優選在THF和硼氫化鈉中使用二乙基甲氧基硼烷進行。
在將化合物22皂化時得到羅舒伐他汀。
另一個方面，本發明提供了一種通過將化合物1 7轉變成羅舒伐他汀來制備羅舒伐他汀和它的藥學上可接受鹽的方法。所述方法包括 a.提供化合物I和極性溶劑的溶液， b.將堿與該溶液混合而得到約10至約13的pH以形成包括化合物17的第一種溶液， c.加入包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和一種有機溶劑的第二種溶液來得到反應混合物，同時保持約-50℃至約-10℃的溫度； d.保持反應混合物足夠長的時間以得到化合物18； e.將化合物18轉變成化合物19； f.提供化合物19、化合物14和除乙腈之外的合適的有機溶劑，在惰性氣氛如氬氣或氮氣中得到反應混合物； g.在約70℃下加熱回流所述反應混合物一段時間來得到化合物20； h.將化合物20轉變成化合物21； i.任選地通過提供兩相系統來回收化合物21，所述兩相系統包括非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇的混合物和水的混合物，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量為約4至約6倍體積；用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相；以及從有機相中回收化合物21； j.將化合物21轉變為化合物22；以及 k.將化合物22轉變成羅舒伐他汀。
任選地，化合物17可以通過下列步驟b來回收通過從第一種溶液中蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-7烷洗滌；用選自飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有機溶劑萃取；用無機酸將所述混合物酸化至pH約7至約5；從有機相中回收化合物17。然后可以將回收的化合物17與第一種有機溶劑和堿混合以形成包括化合物17的第一種溶液。
通過本發明的方法獲得的羅舒伐他汀可以被轉變成羅舒伐他汀藥學上可接受的鹽，優選鈣鹽。[參見例如美國專利5,260440]。可以將羅舒伐他汀轉變成它的藥學上可接受的鹽的方法包括將羅舒伐他汀與氫氧化鈣接觸，或與更強的堿如氫氧化鈉接觸。優選在合適的溫度下，如約25℃±5℃，將所述堿逐滴與羅舒伐他汀反應混合物混合。可以用合適的不能與水混溶的有機溶劑洗滌反應混合物。合適的不能與水混溶的有機溶劑包括但不限于烴，優選不能與水混溶的有機溶劑是甲苯。不能與水混溶的有機溶劑可以通過相分離來除去。殘留的不能與水混溶的有機溶劑可以通過將反應混合物蒸餾來，優選在減壓(低于約50mmHg)下在約40℃的溫度下蒸餾除去。
然后將反應混合物與堿金屬，包括鈣源如氯化鈣或乙酸鈣混合，以形成羅舒伐他汀的鹽[參見美國專利6,777,552]。例如，可以在合適的溫度，如約35℃至約45℃溫度，優選在約40℃下，將氯化鈣逐滴加入到羅舒伐他汀的反應混合物中，經過約30至約90分鐘。活性炭可以被加入到羅舒伐他汀的反應混合物中以從反應混合物中除去雜質。如果在將羅舒伐他汀轉變成它的藥學上可接受的鹽期間使用活性炭，可以在將羅舒伐他汀與堿金屬接觸前或接觸后使用活性炭。
將羅舒伐他汀轉變成它的藥學上可接受的鹽也可以包括將反應混合物過濾。反應混合物可以被過濾，如用Synter和Hyflo過濾，在用不能與水混溶的有機溶劑洗滌之前或之后進行。
通過下面的非限制性的實施例來闡明某些實施方式的本發明。
這里提及的所有的純度涉及以重量量化的產率，是通過將產品的HPLC與已知標準比較而測得的。
實施例 實施例1化合物17TB的制備
在配備有冷凝器、機械攪拌器、pH計和溫度計的1升的燒瓶中加入TBDMA保護的叔-丁基乙基戊二酸(100克，288微摩爾)和純乙醇(500毫升)而形成反應混合物。將該反應混合物加熱至50℃，將1N的NaOH(115.2毫升)逐滴加入，測定的pH為12.8。
在這個溫度下1小時后，測定pH為10.59。再加入1N的NaOH(115.2毫升)。測定pH為12.25。1小時后，再加入1N的NaOH(115.2毫升)。
將該反應混合物保持在50℃下持續7小時，直到通過TLC檢測不出原料為止。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發至最終體積為300毫升。將H2O(400毫升)和乙醇(95％，50毫升)加入到反應混合物中。用己烷(每次300毫升)洗滌反應混合物。
將甲苯(300毫升)加入到水相中，用HCl(32％)中和反應混合物至pH為6。再用甲苯萃取兩次(每次300毫升)。將甲苯層合并，用MgSO4(約12克)干燥，蒸發，得到78.3克(產率85％)的黃色的油。
實施例2化合物18TB的制備
在2升的燒瓶中加入氯甲酸乙酯(16.44毫升)在900毫升的干燥甲苯(KF＝小于0.01％)中的第一種溶液，將溶液冷卻至-45℃。通過滴液漏斗在約30分鐘的時間內將化合物17TB(50克)和Et3N(26.06毫升)在100毫升的甲苯中的第二種溶液逐滴加入到第一種溶液中，使得反應混合物的溫度保持在-45℃至-40℃。
用1.5小時將反應混合物緩慢加熱至0℃，然后用水淬火。將反應混合物立即轉移至2升的分液漏斗中，用NaHCO3(飽和的，250毫升)和NaCl(飽和的，250毫升)洗滌有機層，用MgSO4干燥。將溶劑蒸發，將殘留物用于下一個步驟而不用進行任何純化步驟。
實施例3化合物19TBPH的制備
將甲基三苯基溴化(224.3克)懸浮在THF(600毫升)中，在約-55至-50℃的溫度下用30分鐘加入丁基鋰(1.6M，392.5毫升)。然后用1.5小時的時間將反應混合物加熱到約0℃，然后冷卻至約-60℃。
將無水化合物18TB(122.6克，314毫摩爾)在甲苯(360毫升)中的溶液逐滴加入到反應混合物約2小時，同時保持反應混合物的溫度在約-55至-65℃。將反應混合物加熱1.5小時至約0℃，用水(250毫升)淬火。分離水相，用甲苯(100毫升)從水相中萃取產物。將兩部分有機層混合在一起并且用NaHCO3(飽和，2×100毫升)和NaCl(2×100毫升)洗滌。將有機相在約-25℃下保存在NaSO4中過夜，在使用前將溶劑蒸發。
實施例4通過Wittig反應從19TBPH制備化合物20TB
在提供N2氣流的避光的100毫升燒瓶中裝入化合物14(3.6克，10.5毫摩爾)、化合物19TBPH(9.05克，15.7毫摩爾)和干甲苯(36毫升，相對于化合物14而言10倍體積)。將反應混合物加熱至約100℃持續19.5小時。通過HPLC分析反應混合物的試樣，其含有1.7％的化合物14。
將無水MgCl2(2克，相對于化合物19TBPH，2當量)加入到反應混合物中，將反應混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃持續2小時，過濾，不洗滌固體。得到濾液并且用水(每次100毫升)洗滌，將溶劑蒸發，得到7.56克的棕色的固體。
實施例5通過Wittig反應從19M制備化合物20M
在提供N2氣流的避光的250毫升燒瓶中裝入化合物14(4.38克，12.5毫摩爾)、化合物19M(10克，18.7毫摩爾)和特級干甲苯(100毫升)。將反應混合物加熱至約100℃持續15小時。在反應完成后，將無水MgCl2(4.8克，2.7當量)加入到反應混合物中，將反應混合物在100℃下加熱2小時。用大約2小時將反應混合物冷卻至0℃，過濾，用45毫升甲苯洗滌，得到12.73克粘性的油。
實施例6在HCl/甲醇中制備化合物21TB
把HCl(在水中32％，1毫升)、水(0.5毫升)和甲醇(8毫升)的混合物逐滴加入到化合物20TB(2克)在甲醇(10毫升)中的溶液中。將反應混合物在30℃下攪拌約1.5小時，直到TLC(己烷/乙醇，4∶1)表明原料全部消耗完。
將乙酸乙酯(150毫升)加入到反應混合物中，用飽和的NaHCO3溶液(50毫升×2)洗滌反應混合物，形成有機層。在MgSO4中干燥有機層，在減壓下將溶劑除去，得到化合物21TB(1.72克)。
實施例7在HCl/THF中制備化合物21TB 制備HCl(在水中32％，0.57克)、水(2毫升)和THF(17.5毫升)的混合物。將5.4毫升該混合物逐滴加入到在THF(8.1毫升)中的化合物20TB(2.7克)的溶液中。將反應混合物在30℃下在室溫下攪拌過夜，直到TLC表明反應完成來監測反應。
將乙酸乙酯(20毫升)加入到反應混合物中，用水(20毫升)洗滌反應混合物。形成水層，用乙酸乙酯(20毫升)萃取。將有機層合并，用pH約10.5的Et3N(2×5毫升)的水溶液洗滌。在MgSO4中干燥有機層，在減壓下將溶劑除去，得到油狀化合物21TB(2.03克)。
實施例8用四丁基氟化銨/THF制備化合物21TB。
將化合物20TB(5克)溶解在THF(40毫升)中。將在THF(8.46毫升，1M溶液)中的四丁基氟化銨逐滴加入到溶液中，形成反應混合物。在室溫下將反應混合物攪拌約1小時。在減壓下將溶劑除去。將甲苯(300毫升)加入到溶液中。用NaHCO3飽和溶液(50毫升)洗滌溶液三次，在減壓下濃縮，得到化合物21TB。
實施例9通過用CsF、K2CO3和NH2OH·HCl對TBDMS去保護來制備化合物21TB。
在室溫下將化合物20TB(0.3克)溶解在乙腈(10毫升)中。將CsF(70毫克)、K2CO3(300毫克)和NH2OH·HCl(160毫克)加入到溶液中，形成反應混合物。在約75℃下加熱反應混合物。在加熱約4.5小時后觀察到化合物部分去保護。
實施例10通過用CsF對TBDMS去保護來制備化合物21TB。
將化合物20TB(300毫克)溶解在乙腈(10毫升)中。將CsF(70毫克)加入到溶液中，形成漿狀，將該漿狀物在約75℃下加熱約17小時，在這個點上觀察到材料完全去保護。
實施例11通過用20TB的四丁基氟化銨脫去TBDMS的保護來制備化合物21TB。
將化合物20TB(5克)溶解在THF(40毫升)中，逐滴加入作為在THF(8.46毫升)中的1M溶液的四丁基氟化銨。在室溫下攪拌混合物1小時，在減壓下將溶劑除去。將甲苯(300毫升)加入到殘余物中。用NaHCO3飽和溶液(50毫升×3)洗滌溶液，在減壓下濃縮，得到21TB粗品。
實施例12在甲磺酸/甲醇中制備化合物21TB。
將甲磺酸溶液(15毫升，0.2M在甲醇/水，10∶1中的溶液)加入到化合物20TB(3克)在甲醇(15毫升)中的溶液中。在30℃下攪拌反應混合物約3小時，直到TLC(己烷/乙醇，4∶1)表明原料全部消耗完。
將甲苯(200毫升)加入到反應混合物中，用飽和NaHCO3溶液(50毫升×2)洗滌反應混合物，形成有機層。在MgSO4中干燥有機層，在減壓下將溶劑除去，得到化合物21TB(2.97克)。
實施例13通過用在甲醇中的甲璜酸除去TBDMS的保護來制備化合物21TB。
將甲璜酸(1.66克)在甲醇(200毫升)和水(19毫升)中的溶液加入到20TB在甲醇(185毫升)中的溶液(20.26克，81.2％分析)中。在約30℃下攪拌得到的混合物。在10.5小時后，HPLC表明原料的水平為6％(面積)，將溶液冷卻至室溫。
加入乙酸乙酯(400毫升)，用鹽水(400毫升)洗滌溶液。然后用飽和NaHCO3溶液(2×200毫升)洗滌有機層，最后用鹽水(2×100毫升)洗滌。
在Na2SO4中干燥有機層，在減壓下將溶劑除去，得到21TB(19.9克)。
實施例14通過用在甲醇中的甲璜酸除去TBDMS的保護來制備化合物21M。

將甲璜酸溶液(50毫升，0.2M在甲醇/水，10∶1中)加入到在甲醇(50毫升)中的化合物20M的溶液(10克)中，形成反應混合物。在約30℃下攪拌該反應混合物約4小時。將甲璜酸(0.35毫升)加入到反應混合物中，攪拌該反應混合物直到反應完成。
用甲苯(2×100毫升)萃取產品，用飽和NaHCO3溶液(100毫升)洗滌，形成有機層。在MgSO4中干燥有機層，在減壓下將溶劑除去，得到9.15克的油。
實施例15萃取化合物21TB 在配備了機械攪拌器的1升的燒瓶中裝入21TB粗品(41.6克，分析值＝40.8％)、甲苯(200毫升)、乙醇(200毫升)、庚烷(200毫升)和水(200毫升)，形成懸浮液。在室溫下攪拌該懸浮液直到得到澄清的溶液。然后將該溶液倒入分液漏斗使其進行相分離。將乙醇/水相除去。然后用乙醇/水(400毫升∶200毫升)的混合物洗滌甲苯/己烷相4次，收集各個餾分，合并餾分2-5并且在減壓下將其濃縮來得到純化的21TB(24.2克，分析值＝56.0％，80％的產率)的油狀的殘留物。
實施例16化合物22TB(TBRE)的制備
向約78℃下，在干燥的THF(26毫升)和干燥甲醇(7毫升)中的21TB(1克)溶液中加入在THF(2毫升)中的二乙基甲氧基硼烷(1M)，形成反應混合物。將該反應混合物攪拌0.5小時，加入NaBH4，連續攪拌3小時，將乙酸(1.2毫升)加入到反應混合物中，將反應混合物溫熱至室溫。
將乙酸乙酯(150毫升)加入到反應混合物中，通過添加濃縮的NaHCO3水溶液調節pH至8。將該層分離，通過加入另外數量的乙酸乙酯(50毫升)來萃取水。合并有機層并在MgSO4中干燥。然后在減壓下蒸發溶劑，留下殘留物。將殘留物用甲醇處理，然后將甲醇蒸發。進行甲醇處理和蒸發兩次以上，得到化合物22TB粗品(0.87克，86％)。
實施例17用在乙酸乙酯中提取的方法將化合物22TB轉變成羅舒伐他汀鈣 在配備有機械攪拌器的1升的反應器中裝入乙醇(3升)、水(1800毫升)和TBRE(600克)，形成反應混合物。在室溫下，緩慢將NaOH(47％，1.2當量，114克)加入到反應混合物中。將反應混合物在約室溫下攪拌2小時。用Synter和Hyflo在減壓下過濾該混合物以除去存在的小顆粒。在約40℃下在減壓下將反應混合物濃縮直到反應混合物的體積還剩余一半為止。
將水(2000毫升)加入到反應混合物中，在約室溫下攪拌反應混合物5分鐘。形成水相和有機相。進行相的分離，用乙酸乙酯(3000毫升)洗滌水相，在室溫下攪拌半小時。棄掉有機相。
在約40℃下在減壓下將水相濃縮直到體積還剩余一半為止。將水(2800毫升)加入到水相中，在約室溫下攪拌水相5分鐘。在約室溫下分批將CaCl2(124克)加入到水相中約10分鐘。然后在約室溫下攪拌水相約1小時，過濾，并且用1200毫升的水洗滌，得到粉末狀化合物(491克，88％)。
實施例18用在甲苯中提取的方法將化合物22TB轉變成羅舒伐他汀鈣 在配備有機械攪拌器的500毫升的反應器中裝入乙醇(150毫升)、水(90毫升)和22TB(30克)，形成反應混合物。在室溫下，緩慢將NaOH(47％，1.2當量，5.7克)加入到反應混合物中。將反應混合物在約室溫下攪拌2小時。用Synter和Hyflo在減壓下過濾該混合物以除去存在的小顆粒。用甲苯(150毫升)洗滌反應混合物并且在室溫下攪拌約半小時，形成水相和有機相。將兩相分離，棄掉有機相。
在約40℃下減壓下將水相濃縮直到體積還剩余一半為止。將水(104毫升)加入到水相中，在約室溫下攪拌水相5分鐘。在約室溫下用1分鐘將CaCl2(6.2克)逐滴加入到水相中。然后在約室溫下攪拌水相約1小時，過濾，并且用1200毫升的水洗滌，得到粉末狀化合物(26克，92％)。
實施例19用在甲苯中萃取的方法將化合物22TB(TBRE)轉變成羅舒伐他汀鈣 在配備有機械攪拌器的1升的反應器中裝入乙醇(300毫升)、水(90毫升)和22TB(60克)，形成反應混合物。在室溫下，逐滴將NaOH(47％，1.2當量，11.4克)加入到反應混合物中。將反應混合物在約室溫下攪拌2小時。用Synter和Hyflo在減壓下過濾該混合物以除去存在的小粒子。將水(420毫升)加入到反應混合物中。
然后用甲苯(3000毫升)萃取該混合物，并且在室溫下攪拌半小時。形成水相并且將其分離。在約40℃下減壓下將水相濃縮直到體積還剩余一半為止。將剩余的一半水相轉移至500毫升的反應器中，加入水，得到溶液，在約室溫下攪拌該溶液5分鐘。在室溫下用1分鐘逐滴將Ca(OAc)2(8.8克)加入到該溶液中。然后在室溫下攪拌該溶液約1小時，過濾，并且用60毫升的水洗滌，得到粉末狀化合物(26克，94％)。
權利要求
1.制備如下結構的化合物17的方法，
其中，W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，所述方法包括提供下列結構的化合物I和極性溶劑的溶液，
其中Y是C1-C4酯，W是羧基保護基團，X是羥基保護基團；將所述溶液與堿混合而得到pH為約10至約13的反應混合物以及回收化合物17。
2.權利要求1的方法，其中所述極性溶劑選自C1-4醇、腈、丙酮、二烷和THF。
3.權利要求2的方法，其中所述溶劑是甲醇或乙醇。
4.權利要求1的方法，其中相對于化合物I，所述極性溶劑的存在量為約2至約15倍體積。
5.權利要求4的方法，其中相對于化合物I，所述極性溶劑的存在量為約5至約10倍體積。
6.權利要求5的方法，其中相對于化合物I，所述極性溶劑的存在量為約5倍體積。
7.權利要求1的方法，其中所述堿選自單、二、三(C1-4烷基)氨基吡啶、單、二、三(C1-4烷基)胺、堿金屬、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬烷氧化物和C1-4烷基碳酸鋰。
8.權利要求7的方法，其中所述堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的至少一種。
9.權利要求8的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
10.權利要求1的方法，其中相對于化合物I，所述堿的存在濃度為約0.9至約1.8倍體積。
11.權利要求10的方法，其中相對于化合物I，所述堿的存在濃度為約1.2倍體積。
12.權利要求1的方法，其中以滴加的方式加入所述的堿。
13.權利要求1的方法，其中在約30℃至約70℃溫度下對所述溶液與所述堿混合之后所得到的所述反應混合物進行加熱。
14.權利要求13的方法，其中在約45℃至約55℃溫度下對所述反應混合物進行加熱。
15.權利要求1的方法，其中所述回收化合物17的步驟包括提供化合物17粗品的溶液；蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-C7烷洗滌；用選自下列的有機溶劑進行萃取飽和的或芳香的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯；用無機酸將所述混合物酸化至pH為約7至約5；以及回收化合物17。
16.制備羅舒伐他汀及其鹽的方法，包括根據權利要求1的方法制備化合物17，以及將其轉變成羅舒伐他汀或其鹽。
17.制備具有如下結構的化合物18的方法
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，Z是C1-8烷，所述方法包括在約-50℃至約-10℃的溫度下將包括具有下列結構的化合物17、
第一種有機溶劑和堿的第一種溶液加入到包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和第二種有機溶劑的第二種溶液中而得到反應混合物；以及保持反應混合物足夠長的時間而得到化合物18。
18.權利要求17的方法，其中所述堿是有機堿。
19.權利要求18的方法，其中所述堿選自二(C1-C4烷基)吡啶、單、二或三(C1-C4烷基)胺、堿土金屬、堿土金屬氫氧化物、堿土金屬烷氧化物和C1-C4烷基鋰。
20.權利要求19的方法，其中所述堿是三乙基胺。
21.權利要求17的方法，其中所述的第一種有機溶劑和第二種溶劑選自飽和的或芳香族的C5-12烴、單、二、三(C1-4)烷基取代的苯和苯。
22.權利要求21的方法，其中所述的第一種有機溶劑和第二種溶劑選自THF、甲苯、二氯甲烷、二乙醚、苯和氯仿。
23.權利要求22的方法，其中所述的第一種有機溶劑和第二種有機溶劑是甲苯或THF。
24.權利要求17的方法，其中所述的第一種有機溶劑和第二種有機溶劑是相同的。
25.權利要求17的方法，其中所述的C1-8烷基的氯甲酸酯是C1-4烷基的氯甲酸酯。
26.權利要求25的方法，其中所述的C1-4烷基的氯甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯。
27.權利要求26的方法，其中所述的C1-4烷基的氯甲酸酯是氯甲酸乙酯。
28.權利要求17的方法，其中在所述反應混合物中所述氯甲酸酯與化合物17的摩爾比為約1摩爾∶約3摩爾。
29.權利要求28的方法，其中在所述反應混合物中所述氯甲酸酯與化合物17的摩爾比為約1摩爾∶約1.5摩爾。
30.權利要求17的方法，其中將所述第一種溶液與第二種溶液在約-50℃至約-30℃的溫度下進行混合。
31.權利要求30的方法，其中所述溫度是約-45℃至約-40℃。
32.權利要求17的方法，其中維持所述反應混合物，同時逐漸將其加熱至約-10℃至約30℃。
33.權利要求30的方法，其中維持所述反應混合物，同時逐漸將其加熱至約0℃。
34.權利要求17的方法，其中從所述反應混合物中回收如下結構的化合物18
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，以及Z是C1-8烷基。
35.制備羅舒伐他汀及其鹽的方法，包括根據權利要求17的方法制備化合物18，并且將其轉變成羅舒伐他汀或其鹽。
36.制備如下結構的化合物20的方法，
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，所述方法包括在惰性氣氛中提供如下結構的化合物19
其中W是羧基保護基團并且X是羥基保護基團、
如下結構的化合物14
和除乙腈以外的合適的有機溶劑而得到反應混合物；
以及在約70℃下至大約回流溫度下加熱所述反應混合物而得到化合物20。
37.權利要求36的方法，其中所述有機溶劑選自飽和的和芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1至C4)烷基取代的苯和苯。
38.權利要求36的方法，其中相對于化合物14，化合物19的存在量為1.5當量。
39.權利要求36的方法，其中所述有機溶劑是甲苯。
40.權利要求36的方法，其中相對于化合物14，所述有機溶劑的存在量為約10倍體積。
41.權利要求36的方法，其中在約70℃至約110℃下加熱所述反應混合物。
42.權利要求41的方法，其中在約70℃至約110℃下加熱所述反應混合物。
43.權利要求36的方法，其中通過HPLC測定，化合物14以小于5％的含量存在于化合物20中。
44.權利要求42的方法，其中通過HPLC測定，化合物14以小于2％的含量存在于化合物20中。
45.權利要求36的方法，其中形成了三苯基氧化膦，并且將其從所述反應混合物中除去。
46.權利要求36的方法，其中化合物20進一步被轉化為如下結構的化合物21
其中W是羧基保護基團。
47.回收如下結構的化合物21的方法
其中W是羧基保護基團，所述方法包括提供由非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇的混合物和水的混合物構成的兩相體系，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量為約4至約6倍體積；用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相；以及從有機相中回收化合物21。
48.權利要求47的方法，其中通過HPLC測定，所回收的化合物21的純度大于約80％。
49.權利要求48的方法，其中通過HPLC測定，所回收的化合物21的純度大于約90％。
50.權利要求49的方法，其中產率大于約90％。
51.權利要求50的方法，其中產率大于約95％。
52.權利要求47的方法，其中相對于化合物21，非極性的脂肪族溶劑、非極性的芳香族溶劑、低級脂肪醇和水中的每一種都以約5倍體積的相等體積存在。
53.權利要求47的方法，其中所述非極性的脂肪族溶劑是庚烷。
54.權利要求47的方法，其中所述非極性的芳香族溶劑是甲苯。
55.權利要求47的方法，其中所述低級脂肪醇是乙醇。
56.權利要求47的方法，其中所述的兩相體系是通過在室溫下混合直到得到澄清的溶劑而得到的，此時混合物被允許分離成不同的相。
57.權利要求47的方法，其中用極性溶劑和水的混合物分多批來洗滌非極性相。
58.權利要求57的方法，其中分約4批至約5批來進行洗滌。
59.權利要求47的方法，其中乙醇與水的比率為約2∶1的體積比。
60.權利要求47的方法，其中相對于化合物21，所述乙醇的存在量為約4至約6倍體積。
61.權利要求60的方法，其中相對于化合物21，所述乙醇的存在量為約5倍體積。
62.權利要求47的方法，其中相對于化合物21，所述水的存在量為約8至約12倍體積。
63.權利要求62的方法，其中相對于化合物21，所述水的存在量為約10倍體積。
64.制備羅舒伐他汀和它的藥學上可接受鹽的方法，包括
a.提供如下結構的化合物I和極性溶劑的溶液，
其中Y是C1-C4酯，W是羧基保護基團，以及X是羥基保護基團；
b.將該溶液與堿混合而得到約10至約13的pH，從而形成包括如下結構的化合物17的第一種溶液，
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團；
c.加入包括單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯氯甲酸酯、飽和的或芳香族的C5-C12氯甲酸酯或C1-8烷基的氯甲酸酯和有機溶劑的第二種溶液而得到反應混合物，同時保持約-50℃至約-10℃的溫度；
d.保持反應混合物足夠的時間以得到如下結構的化合物18
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，以及Z是C1-8烷基；
e.將化合物18轉變成如下結構的化合物19
其中W是羧基保護基團以及X是羥基保護基團；
f.將化合物19與如下結構的化合物14
和除乙腈之外的合適的有機溶劑混合，在惰性氣氛如氬氣或氮氣中得到反應混合物；
g.在約70℃下加熱回流所述反應混合物一段時間來得到如下結構的化合物20
其中W是羧基保護基團以及X是羥基保護基團；
h.將化合物20轉變成如下結構的化合物21
其中W是羧基保護基團；
i.任選地通過下列方式回收化合物21提供由非極性脂肪族溶劑和非極性芳香族溶劑的混合物與低級脂肪醇的混合物和水的混合物構成的兩相系統，相對于化合物21和化合物21粗品，每一種的含量為約4至約6倍體積；用低級脂肪醇和水的混合物洗滌非極性相；以及從有機相中回收化合物21；
j.將化合物21轉變為如下結構的化合物22
其中W是羧基保護基團；
k.將化合物22轉變成羅舒伐他汀。
65.權利要求64的方法，其中
a.通過從步驟b.中回收如下結構的化合物17
其中W是羧基保護基團，X是羥基保護基團，
這是通過從第一種溶液中蒸發一部分溶劑；加入水；用C5-7烷洗滌；用選自飽和的或芳香族的C5-C12烴、單、二、三(C1-C4)烷基取代的苯的有機溶劑萃取；用無機酸將所述混合物酸化至pH為約7至約5；以及從有機相中回收化合物1 7而實現的；以及
b.將化合物17與第一種有機溶劑和堿混合而形成包括化合物17的第一種溶液。
66.權利要求64的方法，其中將所得到的羅舒伐他汀進一步轉變成藥學上可接受的羅舒伐他汀鹽。
67.權利要求66的方法，其中所述羅舒伐他汀鹽是鈣鹽。
全文摘要
提供了羅舒伐他汀中間體的制備方法以及它們在制備羅舒伐他汀和羅舒伐他汀鹽中的用途。
文檔編號C07D239/42GK101119975SQ200680005200
公開日2008年2月6日 申請日期2006年2月22日 優先權日2005年2月22日
發明者V·尼達姆-希爾德謝姆, A·巴拉諾夫, N·申卡, S·沙巴, D·麥丹-哈諾奇 申請人:特瓦制藥工業有限公司