專利名稱：一種2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細化學(xué)品合成中一種2,2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸(TMCA)酰胺類 和胺類的制法，其屬于精細化學(xué)品合成領(lǐng)域。
技術(shù)背景2,2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類和胺類衍生物是重要的治療癲癇、看驚厥 類藥物，并作為精細化學(xué)品合成的中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥等的合成與 制備中。Meir Bialer (Pharmacokinetic Analystis and Antiepileptic Activity of Tetramethylcyclopropane Analogues of Valpromide.Pharmaceutical Research[J]，1996, 13(2): 284-289 ) 、 Jeff ( Novel Derivatives of Tetramethylcyclopropane, WO 9521814， 1995-02-08)等人均先將TMCA轉(zhuǎn)變?yōu)?酰氯或與DCC作用生成中間體后再與胺反應(yīng)制得酰胺，此法工藝相對復(fù)雜， 成本較高。還原酰胺通常采用氫化鋁鋰為還原劑，價格昂貴且對實驗操作條件 要求苛刻。 一步法制備酰胺和采用硼氫化鈉/催化劑體系為還原劑還原酰胺，簡 化了工藝，降低了實驗操作要求和生產(chǎn)成本，具有良好的工業(yè)化前景。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和、效率高、成本低、操作簡便的一 步法制備2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的方法。 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種2，2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法，該方法分為兩步，先將 原料2,2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸溶于第一有機溶劑中，依次加入酰氯化試劑和胺， 使2,2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸、酰氯化試劑與胺的摩爾比為1: 1.2: 1，在室溫下 攪拌反應(yīng)l 2h，加入過量的水，使產(chǎn)品酰胺從第一有機溶劑中析出，過濾，濾 餅水洗后重結(jié)晶，得2，2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類衍生物，收率為80~95%;然后將2，2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合物溶于第二有機溶劑中，依次加 入硼氫化鈉和催化劑，使酰胺、硼氫化鈉與催化劑的摩爾比為1: 2: 1 2，加 熱條件下攪拌反應(yīng)14~20h，加入過量的堿，過濾，濾液洗滌干燥后蒸餾，得 2，2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的胺類衍生物，收率為53 68%。所述第一有機溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺或N， N-二甲基乙酰胺。 所述酰氯化試劑的選自二氯亞砜、氯化砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯 或三光氣。所述胺選自正丁胺、二異丙基胺、苯胺、間甲基苯胺、對甲基苯胺、間硝 基苯胺、對硝基苯胺或間三氟甲基苯胺。所述第二有機溶劑選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚 中的一種或兩種。所述催化劑選自三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵、氯化鋯、硝酸鋯或氯化鎳。所述酰胺類化合物選自2,2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酰胺、N-甲基-2,2，3,3-四甲基 環(huán)丙甲酰胺、N，N-二甲基-2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酰胺、2，2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酰 丁胺或2，2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酰苯胺。本發(fā)明的有益效果是在TMCA的第一有機溶劑溶液中，依次加入酰氯化試劑和胺，室溫下反應(yīng)l~3h，加入水析出固體，過濾得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙 甲酸的酰胺類化合物，收率為80 95%;將2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合 物溶于第二有機溶劑中，加入硼氫化鈉/催化劑，加熱條件下攪拌放應(yīng)14 20h， 加入足量的堿，過濾，濾液洗滌干燥后蒸餾，得2,2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的胺 類衍生物，收率為53~68%。反應(yīng)式如下該方法利用工業(yè)級TMCA與胺直接制備2，2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合 物，大大簡化了由羧酸制備酰胺先合成酰氯再與胺交換的兩步法傳統(tǒng)工藝，避 免了在酰氯與胺交換時還需加入額外的縛酸劑，降低了生產(chǎn)成本，分離步驟更 簡單，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景；胺類化合物的制備用硼氫化鈉/催化劑體系 替代了氫化鋁鋰作為酰胺的還原劑，大大降低了生產(chǎn)成本，簡化了操作。
具體實施方式
實施例1:取100ml三口燒瓶，依次加入8.52g (0.06mol) TMCA、 20mlN， N-二甲基乙酰胺(DMAC)，機械攪拌下，冷卻至-5。C并連接好尾氣吸收裝置。 稱取8.57g (0.072mol) S0C12， 5.58g C0.06mo1)苯胺，于-5。C下分別緩慢滴加 入上述體系。滴加完畢后，升至室溫下攪拌反應(yīng)lh后，加入適量的水，并繼 續(xù)攪拌反應(yīng)lh，有大量白色固體析出。過濾，水洗后重結(jié)晶，得白色晶體12.4g (m.p,152-154。C)，總收率為95%。實施例2:取100ml三口燒瓶，依次加入8.52g C0.06mo1) TMCA、 20mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，機械攪拌下，冷卻至-5"并連接好尾氣吸收裝置。 稱取8.57g (0.072mol) SOCl2， 4.38g (0.06mol)苯胺，于-5。C下分別緩慢滴加 入上述體系。滴加完畢后，升至5(TC下攪拌反應(yīng)lh后，加入適量的水，并繼 續(xù)攪拌反應(yīng)lh，有大量白色固體析出。過濾，水洗后重結(jié)晶，得白色晶體10.6g， 總收率為81%。實施例3:取100ml三口燒瓶，依次加入8.52g C0.06mo1) TMCA、 20mlN， N-二甲基乙酰胺(DMAC)，機械攪拌下，冷卻至-5。C并連接好尾氣吸收裝置。 稱取8.57g (0.072mol) SOCl2， 6.57g (0.09mol)正丁胺，于-5。C下分別緩慢滴 加入上述體系。滴加完畢后，升至室溫下攪拌反應(yīng)2h后，加入適量的水，并 繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh，有大量白色固體析出。過濾，水洗后重結(jié)晶，得白色晶體 9.2g (m.p. 124-126。C)，總收率為78%。實施例4:取100ml三口燒瓶，依次加入8.52g C0.06mo1) TMCA、 20mlN， N-二甲基乙酰胺(DMAC)，機械攪拌下，冷卻至-5-C并連接好尾氣吸收裝置。 稱取7.13g (0.024mol) CO(OCCl3)2， 5.58g (0.06mol)苯胺，于-5。C下分別緩 慢滴加入上述體系。滴加完畢后，升至室溫下攪拌反應(yīng)lh后，加入適量的水，并繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh，有大量白色固體析出。過濾，水洗后重結(jié)晶，得白色晶體12.4g，總收率為95%。實施例5:取100ml三口燒瓶，加入20ml無水乙二醇二甲醚。冰水冷卻 下，依次小心加入3.80g (20mmol) TiCl4、 0.74g (20mmol) NaBH4，開動攪 拌。將1.41g (lOmmol) 2，2,3，3-四甲基環(huán)丙酰胺溶于10ml無水乙二醇二甲醚， 0.5h內(nèi)滴加入上述三口燒瓶中，滴加完畢后，升至適宜溫度，反應(yīng)14h。冰浴 冷卻下，小心加入50ml冰水，用足量的濃氨水堿化后，乙酸乙酯萃取，萃取 液用飽和食鹽水洗滌，無水NaS04干燥。蒸餾，收集116-118'C餾分，得無色 液體0.85g，氣相純度為99.5°/。，收率為68%。實施例6:取100ml三口燒瓶，加入20ml無水乙二醇二甲醚。冰水冷卻 下，依次小心加入1.34g (lOmmol) A1C13、 0.74g (20mmol) NaBH4，開動攪 拌。將1.41g (lOmmol) 2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰胺溶于10ml無水乙二醇二甲醚， 0.5h內(nèi)滴加入上述三口燒瓶中，滴加完畢后，升至適宜溫度，反應(yīng)20h。冰浴 冷卻下，小心加入50ml冰水，用足量的濃NaOH水溶液堿化后，乙酸乙酯萃 取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，無水NaS04干燥。蒸餾，收集116-118"C餾分， 得無色液體0.66g，氣相純度為99.5%，收率為53%。產(chǎn)物的物理常數(shù)及'HNMR數(shù)據(jù)如下2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酰苯胺白色晶體，熔點152~154°C， 'HNMR表征 結(jié)果為7.330(1H,s); 7.330 7.047(5H,m); 1.319~1.95 (12H ，d); 0.999(1H，s)。2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酰丁胺白色晶體，熔點124~126°C ， 'H-NMR(400MHz，CDCl3)表征結(jié)果為5.450(1H,s) ; 3.217 3.249(2H,t); 1.454 1.506(2H,m); 1.319 1.372(2H，m); 1.149 1.258(12H,d); 0.905 0,940(3H,t); 0.825(1H，s)。2,2,3，3-四甲基環(huán)丙甲胺物色液體，沸點146-148°C ， 'H-NMR(400MHz，CDCl3)表征結(jié)果為2.683 2.665 (2H，d); 1.246 (2H,s); 1扁~0.978 (12H，d); 0.358~0.321 (2H，t)。
權(quán)利要求
1、一種2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法，其特征在于該方法分為兩步，先將原料2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸溶于第一有機溶劑中，依次加入酰氯化試劑和胺，使2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸、酰氯化試劑與胺的摩爾比為1∶1.2∶1，在室溫下攪拌反應(yīng)1～2h，加入過量的水，使產(chǎn)品酰胺從第一有機溶劑中析出，過濾，濾餅水洗后重結(jié)晶，得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類衍生物，收率為80～95％；然后將2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合物溶于第二有機溶劑中，依次加入硼氫化鈉和催化劑，使酰胺、硼氫化鈉與催化劑的摩爾比為1∶2∶1～2，加熱條件下攪拌反應(yīng)14～20h，加入過量的堿，過濾，濾液洗滌干燥后蒸餾，得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的胺類衍生物，收率為53～68％。
2、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于所述第一有機溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺或N， N-二甲基乙酰 胺。
3、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于所述酰氯化試劑的選自二氯亞砜、氯化砜、三氯化磷、五氯化磷、 草酰氯或三光氣。
4、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于所述胺選自正丁胺、二異丙基胺、苯胺、間甲基苯胺、對甲基苯 胺、間硝基苯胺、對硝基苯胺或間三氟甲基苯胺。
5、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，2,3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于所述第二有機溶劑選自乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二 醇二甲醚中的一種或兩種。
6、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，2，3,3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于所述催化劑選自三氯化鋁、四氯化鈦、三氯化鐵、氯化鋯、硝酸 鋯或氯化鎳。
7、 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法， 其特征在于:所述酰胺類化合物選自2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酰胺、:^甲基-2，2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酰胺、N，N-二甲基-2,2,3,3-四甲基環(huán)丙甲酰胺、2,2,3,3-四甲基環(huán) 丙甲酰丁胺或2,2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酰苯胺。
全文摘要
一種2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸酰胺和胺類的制法，其屬于精細化學(xué)品合成領(lǐng)域。在TMCA的第一有機溶劑溶液中，依次加入酰氯化試劑和胺，室溫下反應(yīng)1h，加入水析出固體，過濾得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合物，收率為80～95％；將2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合物溶于第二有機溶劑中，加入硼氫化鈉和催化劑，加熱條件下攪拌反應(yīng)14～20h，加入足量的堿，過濾，濾液洗滌干燥后蒸餾，得2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的胺類衍生物，收率為53～68％。該方法利用工業(yè)級TMCA與胺直接制備2，2，3，3-四甲基環(huán)丙甲酸的酰胺類化合物，大大簡化了由羧酸制備酰胺先合成酰氯再與胺交換的兩步法傳統(tǒng)工藝，避免了在酰氯與胺交換時還需加入額外的縛酸劑，降低了生產(chǎn)成本，簡化了操作。
文檔編號C07C231/02GK101333172SQ20081001133
公開日2008年12月31日 申請日期2008年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月6日
發(fā)明者姜文鳳, 王慧龍, 驍 羅 申請人:大連理工大學(xué)