專利名稱：：一種氰二酯的制備方法
技術領域：
：本發明屬于化學合成制藥
技術領域：
；是涉及醫藥中間體_一氰二酯(Cyanodiester)的制備方法。
背景技術：
：氰二酯(Cyanodiester)是世界某制藥公司近年推出的新藥——普瑞巴林合成路線中一重要中間體，普瑞巴林2006年全球銷售額突破了100億美元，目前該制藥公司所需氰二酯全部由國外生產商提供，國內沒有供應商。根據資料顯示，氰二酯現有合成工藝是三甲基丁醛與丙二酸二乙酯(DM)，在催化劑的作用下，以正庚烷做溶劑，利用Knoevenagel縮合反應生成縮合物，縮合物再與氰化鈉進行Cyanideaddition反應生成——氰二酯。該工藝的缺點是反應周期長，產物含量低，雜質高，收率低等。另外，縮合物是以A和B兩種互為同分異構的外消旋體形式存在。因為B沒有生物活性，縮合物中的A較低，其含量沒有達到80%，尚不利以后的消旋工藝的進行。
發明內容本發明就是針對上述問題，提供一種反應周期短、產物雜質低、生物活性高、收率高的氰二酯的制備方法。為實現上述目的，本發明采用如下技術方案，本發明包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應容器中，加入正己烷30-100ml,加入催化劑0.2-2.0g，加熱至回流，反應溫度控制50-110°C,不斷分出反應生成的水，10—14小時停止Knoevenagel縮合反應，濃縮得到縮合物；(2)向反應容器中加入1-50g氰化鈉和10-lOOg無水乙醇，然后加入縮合物；在20—10(TC下反應2-8小時；然后加入l-50g冰醋酸和50-500ml水,除去水層，濃縮得到氰二酯。反應原理第一步反應，Knoevenagel縮合反應ZV、G02Et丙二酸二乙酯C02Et催化劑/冰醋酸正己烷三甲基丁醛第二步反應，氰化Addition反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>催化劑可為氨、伯胺、仲胺、醋酸銨、無氷吡啶、四氯化鈦等。本發明的"10-14個小時"可采樣，用氣相色譜分析確定反應終點。本發明的有益效果1、產物含量高正己烷分子的構型更適合于Knoevenagel縮合反應，使用正己烷作為縮合反應溶劑，使第一步產物縮合物含量達到95%-96%,比現有工藝提髙了近5個百分點，收率也提高了5個百分點(見圖l、2)。正庚烷做反應溶劑正己烷做反應溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>高壓氣相色譜(GC)分析條件色譜柱毛細管柱G45020m柱溫80°C—230°C,5°C/min進樣溫度230°C載氣N2檢測器FID通過上述試驗所得縮合物的高壓氣相色譜(GC)圖譜對比，可以發現，使用正庚烷做反應溶劑所得縮合物含量為91.43%(A+B)，沒有反應的丙二酸二乙酯(DM)為2.33%;而使用正己垸做反應溶劑所得縮合物含量為95.14%，沒有反應的丙二酸二乙酯(匿)為0.56%。2、縮短了反應周期，并提高了產品的質量正己垸沸點68.7'C，正庚垸沸點98.4'C，兩種物質的沸點相差30°C。溶劑的沸點直接影響Knoevenagel縮合反應的反應溫度*使用正己烷可以使Knoevenagel反應的反應溫度下降30'C左右。低溫反應節約了大量蒸氣，同時也使縮合物的顏色變淺，由原來的淡黃色變為現在的微黃色，提高產品的質量；另外，由于正己烷水汽共沸量能力強，有效縮短了Knoevenagel縮合反應的周期，達到10-14個小時，比現有工藝縮短了近一半，時同節約了大量電能和蒸汽。3、增加有生物活性的同分異構體含量，對后面的消旋工藝有利本發明生產的縮合物中A的平均含量達到85%以上，并且在下步的氰化反應中，有很好的氰化率。未氰化的縮合物雜質RRT1.39+RRT1.42可降低到0.23-0.25%,是現有工藝雜質水平的一半。4、提高縮合反應收率附表分別用正庚烷、正己烷作為溶劑Knoevenagel縮合反應實驗數據對比No.反應溶劑反應時間產量(g)含量(90收率(9054s-1正庚垸10hr298.381.4274.5055#-1正庚烷10hr303.983.9275.1556*-1正庚垸14hr319.7貼.6278.7857a-1正庚垸14hr328.184.1379.3358tt-1正庚烷20hr332.485.5881.4359*-1正庚烷20hr323.087.7682.4161fl-1正己烷10hr333.592.2888.4162*隱1正己烷10hr331.791.5889.2363s-1正己垸14hr335.393,1887.7864s-1正己烷14hr333.094.8788.8765#-1正己烷20hr333.994.5687.8066#-1正己烷20hr329.493.4787.51通過實驗數據分析，使用正己烷替代正庚垸作為Knoevenagel縮合反應溶劑，可以縮短反應時間，提高縮合物的含量，對提高反應收率有非常明顯的作用。圖1是正庚烷做反應溶劑的反應圖表；圖2是正己垸做反應溶劑的反應圖表；圖3是不同溶劑下縮合反應溫度對比圖表；圖4是本發明的工藝流程圖。具體實施例方式1、將三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己烷100mL，醋酸胺(催化劑)l.Og加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出(約12小時)，將混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體(縮合物)。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌3.0小時，加入冰醋酸10g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。2、將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷80mL，醋酸胺(催化劑)0.8g加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出(約ll小時)，將混合物冷至4(TC以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產物(縮合物)。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌2.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。3、將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，無水吡啶(催化劑)1.5g加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出(約10小時)，將混合物冷至40'C以下，加水100ml，分出水層，有機層用100ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產物(縮合物)。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45'C攪拌4.0小8時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。權利要求1、一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化劑0.2—2.0g，加熱至回流，反應溫度控制50-110℃，不斷分出反應生成的水，10—14小時停止Knoevenagel縮合反應，濃縮得到縮合物；(2)向反應容器中加入1-50g氰化鈉和10-100g無水乙醇，然后加入縮合物；在20—100℃下反應2-8小時；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水層，濃縮得到氰二酯。2、根據權利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將三甲基丁醛30g，丙二酸二乙酯15g，正己垸100mL，醋酸胺1.0g加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水層，有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌3.0小時，加入冰醋酸10g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。3、根據權利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己垸80mL，醋酸胺0.8g加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至40'C以下，加水50ml，分出水層,有機層用50ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產物。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45t!攪拌2.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。4、根據權利要求1所述的一種氰二酯的制備方法，其特征在于，包^^以下步驟將三甲基丁醛20g，丙二酸二乙酯10g，正己烷50mL，無水吡啶1.5g加到反應容器中，加熱至回流，連續蒸出水，至不再有水流出，將混合物冷至4(TC以下，加水100ml，分出水層，有機層用100ml水洗，除去水層，真空濃縮，得到無色至淡黃色液體產物。將上步產物，加入到10g氰化鈉和50g無水乙醇中，40-45。C攪拌4.0小時，加入冰醋酸8g，水100mL，攪拌，分層，分掉水層，真空濃縮0.5-l小時，得到淡黃色至黃色液體氰二酯。全文摘要一種氰二酯的制備方法屬于化學合成制藥
技術領域：
。本發明提供一種反應周期短、產物雜質低、收率高的氰二酯的制備方法。包括以下步驟(1)將三甲基丁醛10-40g、丙二酸二乙酯10-50g加入反應容器中，加入正己烷30-100ml，加入催化劑0.2-2.0g，加熱至回流，反應溫度控制50-110℃，不斷分出反應生成的水，10-14小時停止Knoevenagel縮合反應，濃縮得到縮合物；(2)向反應容器中加入1-50g氰化鈉和10-100g無水乙醇，然后加入縮合物；在20-100℃下反應2-8小時；然后加入1-50g冰醋酸和50-500ml水，除去水層，濃縮得到氰二酯。文檔編號C07C255/00GK101497578SQ20081001292公開日2009年8月5日申請日期2008年8月25日優先權日2008年8月25日發明者吳雪峰,王連慶,強肖,鋒蘇,楠趙申請人:沈陽東瑞精細化工有限公司