專利名稱：氰氟草酯原藥的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氰氟草酯原藥的合成方法
背景技術(shù)：
氰氟草酯，通用名稱cyhalofop-butyl,其它名稱千金、氰氟禾草靈,化學(xué)名稱為 (R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸丁酯。主要用于防除禾本科雜草，對水稻等具有優(yōu)良的選擇性，是芳氧苯氧丙酸類除草劑中惟一對水稻具有高度安全性的品種。氰氟草酯不僅對各種稗草(包括大齡稗草)高效，還可防除千金子、馬唐、雙雀稗、狗尾草、牛筋草、看麥娘等。據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，目前氰氟草酯的合成路線主要有二種(I)由3，4_ 二氟苯腈和對苯二酚反應(yīng)生成中間體4-氧_(2’_氟-4’-氰基苯氧基)苯二酚㈧；(S)_乳酸丁酯和對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成中間體(S)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁酯(B);中間體(A)跟 ⑶進(jìn)行取代反應(yīng)，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得(R)-構(gòu)型的氰氟草酯。(2)對苯二酚先和(S)-2-(4-甲基苯磺酰氧基)丙酸丁酯⑶進(jìn)行取代反應(yīng)得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的中間體，再跟3，4_ 二氟苯腈醚化得(R)-構(gòu)型的氰氟草酯。這二種方法都要會因采用原料對甲苯磺酰氯(該反應(yīng)先生成過渡態(tài)中間體，最終以對甲苯磺酸鈉的形式游離出來)而導(dǎo)致原料成本高、三廢多且難以治理等缺陷。同時(shí)方法(2)由于過早的引入手性碳原子，再加上反應(yīng)過程中的位阻效應(yīng)小，制得的氰氟草酯光學(xué)含量低，ee值只為50. I %。因此，如何提高氰氟草酯原藥光學(xué)含量、增加ee值，降低生產(chǎn)成本、尋求一種簡捷的氰氟草酯原藥生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員一直研究的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡捷、生產(chǎn)成本低、化學(xué)含量高、光學(xué)純度高的氰氟草酯原藥的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是—種氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是以(R)_4-羥基苯氧基丙酸、 3，4_ 二氟苯腈為原料在有機(jī)溶劑中、堿性、催化條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成中間體 (R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸，中間體(R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸與光氣進(jìn)行光化反應(yīng)生成中間體(R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯， 中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酰氯與正丁醇進(jìn)行第三步酯化反應(yīng)生成氰氟草酯原藥。化學(xué)反應(yīng)式如下
3CN^-NC
溶劑縮合反應(yīng)所述的有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮或乙二醇二甲醚，有機(jī)溶劑用量為(R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的2 10倍。縮合反應(yīng)所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或三乙胺，用量為(R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的2 5倍，縮合反應(yīng)溫度為20 200°C ； 縮合反應(yīng)完成后，過濾去掉濾渣，濾液經(jīng)減壓蒸餾去除溶劑后用鹽酸酸化。縮合反應(yīng)所述的催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙胺、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、溴化十六烷基三丁基磷、甲基三辛基氯化銨、聚乙二醇或18冠6，用量為 (R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的1% 5%。光化反應(yīng)的溶劑是甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷、四氯化碳中的任意一種，，溶劑的用量為中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸質(zhì)量的3 10倍。光化反應(yīng)中光氣用量為中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸摩爾質(zhì)量的I 5倍，反應(yīng)溫度為40°C 150°C，反應(yīng)時(shí)間2 10小時(shí)。光化反應(yīng)所用的催化劑為有機(jī)堿類，如4_ 二甲胺基吡啶；N，N-二甲基苯胺、三乙胺、卩比唆、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、季胺鹽或季胺堿。光化反應(yīng)完畢后通入干燥的氮?dú)猓堄嗟墓鈿夂吐然瘹錃怏w。酯化反應(yīng)正丁醇用量為中間體(R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯摩爾質(zhì)量的I 5倍，反應(yīng)溫度為0°C 100°C，反應(yīng)時(shí)間2 7小時(shí)。酯化反應(yīng)完成后減壓蒸出有機(jī)溶劑，殘留物用乙醇、甲醇、乙酸乙酯或丙酮重結(jié)本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)比較，有如下特點(diǎn)I、采用(R)-4_羥基苯氧基丙酸⑴和3，4_ 二氟苯腈(II)進(jìn)行醚化反應(yīng)，避免了 3，4-二氟苯腈和對苯二酚醚化工藝中雙醚化副產(chǎn)物I，4-二(4-氰基-3氟苯基)二苯醚的產(chǎn)生。反應(yīng)選擇性高、收率高，總收率92%以上(以3，4-二氟苯腈計(jì))。2、光氣法合成中間體(R)-2-[4_ (2_氟_4_臆基)_苯氧基]-丙酸氯(IV),通過加入DMF和季胺鹽復(fù)合催化劑，降低反應(yīng)溫度，光學(xué)異構(gòu)體不易發(fā)生消旋反應(yīng)、同時(shí)產(chǎn)品中不含硫、磷等雜質(zhì)，氰氟草酯化學(xué)含量98. 0%，光學(xué)含量99%以上。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I(I)向IOOOml四口燒瓶中投入乙二醇二甲醚500ml，(R) _4_羥基苯氧基丙酸(I)91g(0. 5mol) [R/S = 99/1]，無水碳酸鉀 173. 5g(2. 5mol)，聚乙二醇 _4002g，3，4-二氟苯腈(11)69. 5g(0. 5mol)。升溫至85 90°C，保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。降溫至室溫，過濾，濾餅用IOOml乙二醇二甲醚洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓脫去溶劑乙二醇二甲醚，加入水300ml，用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至I 2，加入500ml甲苯萃取分離，經(jīng)回流脫水得中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸(III)甲苯液。(2)將上述制備的(R)-2-[4_(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸(III)甲苯液降溫至50°C,加入催化劑二甲基甲酰胺lg、季胺鹽Ig,以1200ml/min 1400ml/min的速度， 于40 50°C通入光氣,通光2小時(shí)后,通入氮?dú)廒s去殘留的光氣及氯化氫氣體,得中間體 (R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯(IV)甲苯液。(3)向上述制備的(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酰氯(IV)甲苯液中滴加正丁醇44. 4g(0. 6mol)，滴完后在40 50°C保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓脫去甲苯及過量的正丁醇，加入乙醇(或母液)300ml重結(jié)晶得氰氟草酯原藥165g，化學(xué)含量98. 6% [R/S = 99/1]，收率92. 4% (以3，4-二氟苯腈計(jì)、末折百)。外觀白色固體。實(shí)施例2(I)向IOOOml四口燒瓶中投入二甲亞砜500ml，(R) _4_羥基苯氧基丙酸
(I)91g(0. 5mol) [R/S = 99/1]，無水碳酸鉀 173. 5g(2. 5mol)，四丁基溴化銨 2g，3，4_ 二氟苯腈(11)69. 5g(0. 5mol)，升溫至85°C 90°C，保溫反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。降溫至室溫，過濾，濾餅用IOOml 二甲亞砜洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓脫去溶劑二甲亞砜，加入水300ml，用10%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至I 2，加入500ml甲苯萃取分離，經(jīng)回流脫水得中間體 (R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸(III)甲苯液。光化、酯化反應(yīng)同實(shí)施例I中的的步驟(2)、(3)。所得氰氟草酯原藥150g，化學(xué)含量94. 8% [R/S = 97/3]，收率84% (以3，4-二氟苯腈計(jì)、末折百)。外觀棕色固體。實(shí)施例3(I)中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸(III)合成同實(shí)施例I中的步驟(I)。(2)向上述制備的(R)-2-[4_(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸(III)甲苯液中加入催化劑DMFlg。升溫至80°C 90°C，以1200ml/min 1400ml/min的速度，通入光氣， 通光2小時(shí)后，通入氮?dú)廒s去殘留的光氣及氯化氫氣體，得中間體(R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯(IV)甲苯液。(3)酯化反應(yīng)同實(shí)施例I中的的步驟(3)。所得氰氟草酯原藥151g，化學(xué)含量 96.8% [1 /3 = 75/25]，收率84.6% (以3，4-二氟苯腈計(jì)、末折百)。外觀白色固體。實(shí)施例4(I)中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸(III)合成同實(shí)施例I中的步驟(I)。(2)將上述制備的(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸(III)甲苯液降溫至50°C，滴加氯化亞砜71. 4g (O. 6mol)，滴完后升溫至(80 90) 1保溫反應(yīng)2小時(shí)，再減壓蒸去過量的氯化亞砜，得中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯(IV)。(3)酯化反應(yīng)同實(shí)例I中的的步驟(3)。所得氰氟草酯原藥145g，化學(xué)含量90. 5% [1 /3 = 73/27]，收率81.2(% (以3，4-二氟苯腈計(jì)、未折百)。外觀黃色固體。
權(quán)利要求
1.一種氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是以(R)-4-羥基苯氧基丙酸、 3，4_ 二氟苯腈為原料在有機(jī)溶劑中、堿性、催化條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成中間體 (R) -2-[4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸，中間體(R) -2-[4- (2-氟_4_腈基)-苯氧基]-丙酸與光氣進(jìn)行光化反應(yīng)生成中間體(R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯， 中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酰氯與正丁醇進(jìn)行第三步酯化反應(yīng)生成氰氟草酯原藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是縮合反應(yīng)所述的有機(jī)溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮或乙二醇二甲醚，有機(jī)溶劑用量為(R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的2 10倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是縮合反應(yīng)所述的堿為氫化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶或三乙胺，用量為 (R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的2 5倍，縮合反應(yīng)溫度為20 200°C;縮合反應(yīng)完成后，過濾去掉濾渣，濾液經(jīng)減壓蒸餾去除溶劑后用鹽酸酸化。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是縮合反應(yīng)所述的催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙胺、四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、溴化十六烷基三丁基磷、甲基三辛基氯化銨、聚乙二醇或18冠6，用量為(R)-4-羥基苯氧基丙酸質(zhì)量的 1% 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是光化反應(yīng)的溶劑是甲苯、二甲苯、氯苯、二氯乙烷、四氯化碳中的任意一種，，溶劑的用量為中間體 (R) -2- [4- (2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸質(zhì)量的3 10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是光化反應(yīng)中光氣用量為中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)_苯氧基]-丙酸摩爾質(zhì)量的I 5倍，反應(yīng)溫度為40°C 150°C，反應(yīng)時(shí)間2 10小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是光化反應(yīng)所用的催化劑為有機(jī)堿類，如4_ 二甲胺基吡啶；N，N-二甲基苯胺、三乙胺、吡啶、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、季胺鹽或季胺堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征在于光化反應(yīng)完畢后通入干燥的氮?dú)猓堄嗟墓鈿夂吐然瘹錃怏w。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是酯化反應(yīng)正丁醇用量為中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯摩爾質(zhì)量的I 5倍，反應(yīng)溫度為(TC 100°C，反應(yīng)時(shí)間2 7小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的氰氟草酯原藥的合成方法，其特征是酯化反應(yīng)完成后減壓蒸出有機(jī)溶劑，殘留物用乙醇、甲醇、乙酸乙酯或丙酮重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氰氟草酯原藥的合成方法，以(R)-4-羥基苯氧基丙酸、3,4-二氟苯腈為原料在有機(jī)溶劑中、堿性、催化條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)生成中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸，中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酸與光氣進(jìn)行光化反應(yīng)生成中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯，中間體(R)-2-[4-(2-氟-4-腈基)-苯氧基]-丙酰氯與正丁醇進(jìn)行第三步酯化反應(yīng)生成氰氟草酯原藥。本發(fā)明具有工藝簡捷、生產(chǎn)成本低、化學(xué)含量高、光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C255/54GK102584627SQ20121003359
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月15日
發(fā)明者李梅芳, 楊翠云, 賈海峰, 趙亞新 申請人:江蘇快達(dá)農(nóng)化股份有限公司