專利名稱：：一種氨基酸酰胺類化合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及有機合成領域，特別涉及一種氨基酸酰胺類化合物及其制備方法。
背景技術：
：氨基酸酰胺類化合物是一類很重要的藥物中間體和合成試劑，由它可以衍生合成出多種具有殺菌抗腫瘤活性、增強生物機體免疫性和抗疲勞性的化合物，是合成復雜功能蛋白質的重要原料，也是選擇吸附手性化合物的重要載體，在化學、生物、醫學等領域一直受到廣泛關注。目前合成氨基酸酰胺的主要方法有兩種一種是將氨基酸羧基轉化為活性更強更有利于氨解的基團，如酯、酸酐等，然后氨解制得；另一種是在酰胺化偶聯催化劑作用下脫水制備。在專利usp5723646中，Seitz等人利用異丙羰基保護的纈氨酸，與氯甲酸叔丁酯在甲基哌啶作為酸吸收劑的條件下回流反應，制備酸酐類化合物，然后再與a-氨基二苯甲烷反應，制備了酰胺類化合物；在專利usp4996358中，Handa等人先將保護的氨基酸轉換成酯再與含氨基化合物回流反應制備酰胺；在專利usp5506362中，Callens等人利用苯甲氧羰基保護的氨基酸，與其它氨基酸或含有活性氨基的化合物在三乙胺等堿性條件下，在乙醇溶劑中回流，制備了縮氨酸的酰胺類化合物或其它酰胺類化合物；在專利CN1294121中，島敏彥等利用硼化合物作為催化劑并在有機醇類作為助溶劑的條件下，將N-酰基氨基酸與胺或氨類化合物進行脫水縮合反應，制備氨基酸酰胺類衍生物；在專利usp6335468中，Hatajima等人闡述了利用硼化物可以實現氨基酸羧基與簡單胺類化合物的脫水縮合。在上述這些制備過程中，用于氨基的保護基主要有BOC(叔丁氧羰基)、CBZ(苯甲氧羰基)、Fmoc(銜甲氧羰基)等。但是，保護基BOC和CBZ不能在強酸性條件下穩定存在，不能使保護的氨基酸生成酰氯；而保護基Fmoc保護的氨基酸可以形成酰氯，但在均相體系中與簡單胺反應時，會脫掉保護，使得反應效率很低，如果可以實現直接與胺類的反應，將會克服B0C、CBZ需要在強酸或是鈀-碳還原等強烈體系下脫保護的束縛，脫掉保護基Fmoc可以在簡單胺類化合物(哌啶、甲胺等)存在下快速溫和的脫掉，方法簡單，效率高，后處理容易。
發明內容本發明的目的在于克服現有技術中存在的缺點，提供一種工藝簡單、反應效率高、后處理簡單的氨基酸酰胺類化合物。本發明的另一目的在于提供一種上述氨基酸酰胺類化合物的制備方法。本發明的目的通過下述技術方案實現一種氨基酸酰胺類化合物的制備方法，包括下述步驟(1)將1質量份芴甲氧羰基(fmoc)保護的氨基酸溶解于550質量份的除水有機溶劑中，加入用量為2~20倍氨基酸摩爾量的酰氯化試劑，回流反應后，蒸餾除去有機溶劑和酰氯化試劑，并真空干燥，得到酰氯固體反應產物；(2)然后加入用量為1060倍酰氯固體反應產物質量的除水有機溶劑，待溶解完全后，加入用量為3~10倍酰氯固體反應產物摩爾量的胺類化合物，沉淀出氨基酸酰胺類化合物，然后用水沖洗除去胺類化合物和有機溶劑，真空干燥得到fmoc保護的氨基酸酰胺類化合物；(3)將上述fmoc保護的氨基酸酰胺類化合物用10~70質量份的溶劑溶解，加入2%20%體積份數的胺類試劑脫掉保護劑fmoc，旋轉蒸干后過硅膠柱，得到氨基酸酰胺類化合物。步驟1中，所述氨基酸是指a、|3、y、5......CJ等含有單氨基和羧基的酸性、中性或堿性的氨基酸；優選氨基乙酸、丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、白氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸或色氨酸。步驟1中，所述除水有機溶劑為非質子溶劑，優選二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或丙酮。步驟1中，所述酰氯化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯。步驟1中，所述回流反應的時間為28小時。步驟2中，所述除水有機溶劑是可以溶解酰氯固體反應產物但不溶解酰胺的非質子溶劑，優選乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或四氯化碳。步驟2中，所述胺類化合物是指含有氨基的脂肪族或芳香族胺類化合物，優選氨水、甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、叔丁胺、苯胺、臨甲基苯胺、對甲基苯胺、苯甲胺、乙二胺、丙二胺或二異丙基乙胺。步驟3中，所述溶劑為極性強且可以溶解氨基酸酰胺類化合物的有機非質子溶劑，優選四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、乙腈或丙酮。步驟3中，所述胺類試劑為哌啶、甲胺、異丙胺、乙胺、丁胺、N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶。本發明的合成通式為朋「hD<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R2，R3表示簡單胺類如氨水，甲胺，乙胺，乙二胺，丙胺，異丙胺，丁胺，異丁胺，叔丁胺等。一種氨基酸酰胺類化合物，采用上述方法制備得到。本發明與現有技術相比具有如下優點和效果(1)本發明利用FMOC保護的氨基酸與酰氯化試劑反應形成氨基酸酰氯，然后選擇合適極性的溶劑溶解，再與含有伯胺、仲胺的簡單化合物反應,使制備的氨基酰胺類化合物在反應過程中一旦形成就立即沉淀出來，減少Fmoc與胺類的接觸，整個過程反應時間短，速度快，從而阻止脫保護的進行，實現了Fmoc保護的氨基酸在不脫掉保護基的前提下與簡單胺類的反應，產率高達93。/。以上。(2)本反應方法簡單，效率高，產物純凈、后處理容易。具體實施方式下面結合實施例對本發明做進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。實施例1(1)N-Fmoc-L-纈氨酰氯的合成將15.0gN-Fmoc-L-纈氨酸(44.2mmol)溶于250mlCH2CI2中，通入N2保護，滴加32.1mlSOCI2(442.0mmol)，加熱至50°C，回流反應4h后，改為蒸餾裝置，常壓蒸去大部分CH2Cl2后減壓蒸干并在6CTC下真空千燥2h，得到微黃色固體15.5g的N-Fmoc-L-纈氨酰氯，產率98%。(2)N-Fmoc-N'-甲基-L-纈氨酰胺的合成將上述固體產物15.5g(44.2mmol)，溶解到465g無水乙醚中，溶解完全后快速加入5倍上述固體產物摩爾量的25%~30。/。甲胺(221，0mmol)水溶液26.0g，劇烈震蕩3min，抽濾，將固體置于800ml水中洗滌，抽濾，再用800ml水洗滌，抽濾，反復操作6次，得到白色固體，室溫真空干燥48h，得到14.4g的N-Fmoc-N'-甲基-L-纈氨酰胺，產率為93.6。/0。m.p.21卜212。C;1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.92(d，J=7.8Hz，6H,),2.05~2.18(m,1H)，2.81(d，J-4.0Hz,3H)，3.88(t，J=7.6,7.2Hz,1H)，4.20(t，J=6.4,6.8Hz,1H),4.40(d，J=8.7Hz，2H)'5.32(d,J=7.6Hz，1H),5.81(brs,1H)，7.30(t，J=7.2,7.2Hz,2H)，7.38(t'J=7.2,7.6Hz,2H),7.57(d,J=7.6Hz,2H)'7.76(d'J=7.6Hz,2H)(3)L-纈氨酰甲胺的合成將12.0g(34.1mmol)N-Fmoc-N'-甲基纈氨酰胺置于200mlTHF中，一次性加入5。/。體積(10ml)的哌啶，攪拌反應4h后，旋轉濃縮去掉THF，真空抽干，所得固體用甲醇溶解，過濾，除去大部分脫掉的Fmoc雜質，最后用CH2Cl25ml溶解，過硅膠柱，洗脫液CH2Cl2:Methanol二100:5，旋轉干后得到無色油狀液體3.6g的)L-纈氨酰甲胺，產率81.5%.1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.79(d,J=6.8Hz,3H)，0.97(d，J=7.2Hz,3H),2.27~2.32(m,1H),2.80(d'J=5.2Hz,3H)'3.21(d,J=3.6Hz，1H),3.37(brs，2H)，7.25(brs，1H).實施例2(1)N-Fmoc-L-纈氨酰氯的合成將15.0gN-Fmoc-L-纈氨酸(44.2mmol)溶于250mlCH2CI2中，通入N2保護，滴加32.1mlSOCI2(442.0mmol)，加熱至50。C，回流反應4h后，改為蒸餾裝置，常壓蒸去大部分CH2Cl2后減壓蒸干并在6(TC下真空干燥2h，得到微黃色固體15.5g的N-Fmoc-L-纈氨酰氯，產率98%。(2)N-Fmoc-N'-異丙基-L-纈氨酰胺的合成將上述固體產物15.5g(44.2mmol)，溶解到310g無水甲苯中，溶解完全后快速加入4倍上述固體產物摩爾量的異丙胺(176.8mmo1)溶液10.1g，劇烈震蕩4min，抽濾，將固體置于600ml水中洗滌，抽濾，再用600ml水洗滌，抽濾，反復操作6次，得到白色固體，室溫真空干燥48h，得到15.8g的N-Fmoc-N'-異丙基-L-纈氨酰胺，產率為94.2%。m.p.206~208。C;1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.93(d,J=7.2Hz,6H),1.13(d,J=7.3Hz,6H)，2.04~2.09(m，1H),3.85(t,J=7.6,7.6Hz,1H)'4.03~4.8(m,1H),4.19(t'J=6.8,7.2Hz，1H),4.35~4.40(m,2H),5.42(d,J=8.4Hz,1H)，5.63(brs,1H),7.27(t,J=7.2，7.6Hz,2H),7.38(t'J=7.6，7.6Hz,2H)'7.58(d,J=7,6Hz,2H)'7.75(d,J=7.6Hz,2H).(3)L-纈氨酰異丙胺的合成將12.0g(31.6mmol)N-Fmoc-N'-異丙基-L-纈氨酰胺置于100mlCH2CI2中，一次性加入5%體積(5ml)的三乙胺，攪拌反應4h后，旋轉濃縮去掉CH2CI2，真空抽干，所得固體用甲醇溶解，過濾，除去大部分脫掉的Fmoc雜質，最后用CH2CI25ml溶解，過硅膠柱，洗脫液CH2CI2:Methanol二100:4，得到無色油狀物質4.1g的L-纈氨酰異丙胺，產率80.5%.1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.84(d,J-7.2Hz'6H),0.92(d,J=6.8Hz,6H),1.98~2.03(m'1H),3.31(dd，J=3.2,4.8Hz,1H),3.91(m,1H),4.04(brs'2H),6,72(d，J=8.4Hz,1H).實施例3(1)N-Fmoc-L-亮氨酰氯的合成將10.0gN-Fmoc-L-亮氨酸(28.3mmol)溶于75ml012012中，通入N2保護，滴加20.6mlSOCI2(283.0mmol)，加熱至50°C，回流反應2h后，改為蒸餾裝置，常壓蒸去大部分CH2Cl2后減壓蒸干并在6CTC下真空干燥2h，得到微黃色固體10.3g的N-Fmoc-L-亮氨酰氯，產率98%。(2)N-Fmoc-N'-甲基-L-亮氨酰胺的合成將上述固體產物10.0g(26.9mmol)，溶解到400g無水甲苯中，溶解完全后快速加入3倍上述固體產物摩爾量的甲胺水溶液(80.7mmol)9.5g，劇烈震蕩2min，抽濾，將固體置于600ml水中洗滌，抽濾，再用600ml水洗滌，抽濾，反復操作8次，得到白色固體，室溫真空干燥72h，得到9.3g的N-Fmoc-N'-甲基-L-亮氨酰胺，產率為94.2%.m.p.167168°C;1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.92(d，J=7.6Hz,6H)，1.48~1.52(m，1H),1.62(s'2H),2.78(s，3H),4.10(d,J=4.0Hz,1H),4.18(t，J=6.8，6.4Hz，1H)，4.42(d，J=6.0Hz'2H),5.13(d,J-7.2Hz，1H)'5.95(brs，1H)，7.28(t,J:7.8'7.6Hz,2H)'7.38(t,J-7.6,7.6Hz,2H)，7.56(d,J=7.6Hz，2H)，7.75(d，J:7.6Hz，2H).(3)L-亮氨酰甲胺的合成將8.0g(21.9mmo1)N-Fmoc-N'-甲基-L-亮氨酰胺置于60mlCH2CI2中，一次性加入7%體積(4.2ml)的乙胺，攪拌反應3h后，旋轉濃縮去掉CH2CI2，真空抽干，所得固體用甲醇溶解，過濾，除去大部分脫掉的Fmoc雜質，最后用CH2CI23ml溶解，過硅膠柱，洗脫液CH2CI2:Methanol=100:4，得到無色油狀物質2.7g的L-亮氨酰甲胺，產率84.3%.1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.90(d'J=6.8Hz，3H)，0.95(d,J-7.2Hz,3H)，1.80(m,1H),2.13(m，2H)，2,78(d，J-5.6Hz,3H),3.57(brs,2H)'3.90(dd，J=8.4,8.8Hz,1H)'7.39(brs，1H).實施例4(1)N-Fmoc-L-蛋氨酰氯的合成將10.0gN-Fmoc-L-蛋氨酸(26.9mmol)溶于75mlCH2CI2*，通入N2保護，滴加19.6mlSOCI2(269mmol)，加熱至50。C，回流反應3h后，改為蒸餾裝置，常壓蒸去大部分CH2CI2后減壓蒸干并在5(TC下真空干燥4h，得到微黃色固體10.4g的N-Fmoc-L-蛋氨酰氯，產率99%。(2)N-Fmoc-N'-甲基-L-蛋氨酰胺的合成將上述固體產物5.0g(12.8mmo1)，溶解到300g無水乙醚中，溶解完全后快速加入10倍上述固體產物摩爾量的甲胺水溶液(128mmol)15.1g，劇烈震蕩4min，抽濾，將固體置于100ml水中洗滌，抽濾，再用100ml水洗滌，抽濾，反復操作5次，得到白色固體，室溫真空干燥12h，得到4.7g的N-Fmoc-N'-甲基-L-蛋氨酰胺，產率為96.2%。m.p.181~182。C;1HNMR(CDCI3，400MHz)5:1.92~1.96(m,2H)，2.08(s，3H)，2.492.54(m,2H)，2.80(d，J=4.0Hz，3H)'4.18(t，J=6.8，6.4Hz，1H),4.30(d，J=7.6Hz，1H)，4.39(d,J=6.0Hz，2H)'5.53(d，J=8.0Hz，1H),6.14(brs，1H),7.27(t，J=7.2,7.6Hz，2H)，7.38(t，J=7.7，7.6Hz，2H),7.56(d，J-7.6Hz,2H)，7.75(d，J=7.6Hz，2H).(3)L-蛋氨酰甲胺的合成將4.0g(10.4mmo1)N-Fmoc-N'-甲基-L-蛋氨酰胺置于40mlTHF中，一次性加入7Q/。體積(2.8ml)的哌啶，攪拌反應1h后，旋轉濃縮去掉CH2CI2，真空抽干，所得固體用甲醇溶解，過濾，除去大部分脫掉的Fmoc雜質，最后用CH2Cl22ml溶解，過硅膠柱，洗脫液CH2Cl2:Methanol:跳5，無色油狀物1.5g的1_-蛋氨酰甲胺，產率88.6%.1HNMR(CDCI3，400MHz)5:1.69(t，J=5-6，5.6Hz,2H)，2.18(s,3H),2.36(t，J=6.8,6.4Hz，2H)，2.79(s,3H)，3.39(brs，2H)，4.19(t,J=6.4，3.6Hz，1H),6.58(s，1H).實施例59所涉及的條件參數見表1，其他步驟同實施例1表l實施例1-9的反應條件及參數<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>8色氨酸草酰氯1:599四氯化碳40:1異丁胺5:192.7丙胺209丙氨酸S0C121:1098乙醚30:1乙胺5:193.7苯胺權利要求1、一種氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(1)將1質量份芴甲氧羰基FMOC保護的氨基酸溶解于5～50質量份的除水有機溶劑中，加入用量為2～20倍氨基酸摩爾量的酰氯化試劑，回流反應后，蒸餾除去有機溶劑和酰氯化試劑，并真空干燥，得到酰氯固體反應產物；(2)然后加入用量為10～60倍酰氯固體反應產物質量的除水有機溶劑，待溶解完全后，加入用量為3～10倍酰氯固體反應產物摩爾量的胺類化合物，沉淀出氨基酸酰胺類化合物，然后用水沖洗除去胺類化合物和有機溶劑，真空干燥得到FMOC保護的氨基酸酰胺類化合物；(3)將上述FMOC保護的氨基酸酰胺類化合物用10～70質量份的溶劑溶解，加入2％～20％體積份數的胺類試劑脫掉保護劑FMOC，旋轉蒸干后過硅膠柱，得到氨基酸酰胺類化合物。2、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟1，所述氨基酸是含有單氨基和羧基的酸性、中性或堿性的氨基酸。3、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟1中，所述除水有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿或丙酮。4、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟1中，所述酰氯化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯。5、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟2中，所述除水有機溶劑為乙醚、苯、甲苯、二氯甲垸或四氯化碳。6、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟2中，所述胺類化合物是指含有氨基的脂肪族或芳香族胺類化合物。7、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟3中，所述溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈或丙酮。8、根據權利要求1所述的氨基酸酰胺類化合物的制備方法，其特征在于步驟3中，所述胺類試劑為哌啶、甲胺、異丙胺、乙胺、丁胺、N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶。9、一種氨基酸酰胺類化合物，其特征在于采用上述權利要求1-8任一項方法制備得到。全文摘要本發明公開了一種氨基酸酰胺類化合物及其制備方法，是采用FMOC保護的氨基酸與酰氯化試劑反應形成氨基酸酰氯，然后選擇合適極性的溶劑溶解，再與含有伯胺、仲胺的簡單化合物反應，使制備的氨基酰胺類化合物在反應過程中一旦形成就立即沉淀出來，減少FMOC與胺類的接觸，整個過程反應時間短，速度快，從而阻止脫保護的進行，實現了FMOC保護的氨基酸在不脫掉保護基的前提下與簡單胺類的反應，產率高達93％以上。本反應方法簡單，效率高，產物純凈、后處理容易。文檔編號C07C323/58GK101328136SQ20081002970公開日2008年12月24日申請日期2008年7月23日優先權日2008年7月23日發明者劉志雷,孫建平,胡繼文,胡美龍申請人:中國科學院廣州化學研究所