專利名稱：苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法，特別是涉及一種(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽的制備方法。
背景技術：
順式苯磺酸阿曲庫銨是繼苯磺酸阿曲庫銨之后開發的一種具有高選擇性、非去極 性化型的神經肌肉阻斷劑，其主要經非酶分解過程(霍夫曼消除)自然降解，并在血漿PH 值和體溫下分解而產生活性物質。該阻斷劑神經肌肉阻斷作用的終止并不依賴于肝和腎 的代謝、排泄，因此作用時間不因腎臟、肝臟以及循環呼吸系統功能損壞而受影響，主要用 于各種外科手術中麻醉時的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，且已投入臨床應用。(lR，fR)_4，
10-二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2， 3,4-四氫異喹啉]二草酸鹽是合成順式苯磺酸阿曲庫銨的關鍵中間體。下列文獻[1]U.S. 4，179，507 ； [2]U. S. 5，454，510 ； [3]WO 92 00965 ； [4]Eur. J.Med. Chem. 16，515，1981 中均報道了(1R，Γ R) _4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1， 13-雙-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽的合成
方法，下式為該化合物的合成路線 由上式可以看出，上述合成方法中涉及到作為中間體的化合物4，10-二氧-3，
11-二氧代-1，12-十三二烯，由于該中間體的合成難度大，因此合成路線較長，操作條件苛 亥IJ，勞動強度大，反應后處理困難，并且設備要求及原料成本高。

發明內容
為了解決上述問題，本發明的目的在于提供工藝簡單、條件溫和、產品純度高、收率高、成本較低，并且便于工業化生產的苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法。為了達到上述目的，本發明提供的苯磺酸阿曲庫銨類中間體(化學名稱為(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽)的制備方法包括按順序進 行的下列步驟1)將外消旋，R或S四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶劑中 加熱回流1. 5-3小時，以使兩者間發生邁克爾加成反應，然后冷卻至室溫，脫溶，過濾，將過 濾物用乙醚洗滌，得白色固體狀外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧 基-1，2，3，4-四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇鉀作為催化劑，將上述外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)_6， 7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯與戊二醇在甲苯溶劑中加熱回流 2-4小時，以使兩者間進行酯交換，同時蒸除甲醇或乙醇與甲苯的共沸物，然后冷卻至室溫， 水洗，有機相干燥，脫溶，得黃色粘稠物；將該粘稠物溶于適量丙酮中，然后滴加飽和乙二酸 丙酮溶液至再無沉淀析出，過濾，干燥即可獲得(iR，rR)，(is,rs)和(1R，Γ S) _4，10-二 氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四
氫異喹啉]二草酸鹽，化學反應式為
島 η+個—
-ο-^Λ O
ho-^—oh hooccooh KOC(CH3)3Actone
、^^^OO
2HOOCCOOH
R=Me, Et0所述的步驟1)中外消旋，R或S四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩爾比 為 1 2. 0-4. O。所述的步驟2)中外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1， 2，3，4_四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯與戊二醇的摩爾比為1.8-2.2 1，叔丁醇鉀與戊 二醇的摩爾比為0. 08-0. 12 1。本發明提供的苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法是在有機溶劑中使四氫罌 粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反應，然后再與戊二醇在強堿催化下反應，最后與乙二酸成鹽而制得(lR，rR)，(is，rs)和(lR，rs)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽。由于 本制備方法中避開了合成難度大的中間體4，10- 二氧-3，11- 二氧代-1，12-十三二烯，所 以工藝簡單，條件溫和，產品純度高、收率高、成本較低，并且便于工業化生產。
具體實施例方式實施例1 將11. 5g R-四氫罌粟堿-N-乙酰基-L-谷氨酸加適量水溶解，然后用氨水調節 PH值至11，甲苯萃取，脫溶，之后加入5. 8g丙烯酸甲酯和70ml甲醇，在攪拌條件下加熱回 流1.5小時，然后冷卻至室溫，脫溶，過濾，將過濾物用乙醚洗滌，得白色固體狀R-3-[l-(3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯8. 9g ；在上述3. 5g R-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹 啉]-丙烯酸甲酯中加入0. 43g戊二醇，然后加入0. 05g叔丁醇鉀和IOOml甲苯，在攪拌條 件下加熱回流3小時，同時蒸除甲醇與甲苯的共沸物，然后冷卻至室溫，水洗，有機相干燥， 脫溶，得黃色粘稠物。將該粘稠物溶于適量丙酮中，然后滴加飽和乙二酸丙酮溶液至再無沉 淀析出，過濾，干燥即可獲得(1R，1、R) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯_1，13-雙-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽3. 6g。實施例2:將12. Og S-四氫罌粟堿-N-乙酰基-L-谷氨酸加適量水溶解，然后用氨水調節 PH值至11，甲苯萃取，脫溶，之后加入6. 2g丙烯酸乙酯和70ml甲醇，在攪拌條件下加熱回 流1.5小時，然后冷卻至室溫，脫溶，過濾，將過濾物用乙醚洗滌，得白色固體狀S-3-[l-(3， 4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉]-丙烯酸乙酯9. 2g。在上述7. 2g S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹 啉]-丙烯酸乙酯中加入0. 88g戊二醇，然后加入0. IOg叔丁醇鉀和200ml甲苯，在攪拌條 件下加熱回流3小時，同時蒸除乙醇與甲苯的共沸物，然后冷卻至室溫，水洗，有機相干燥， 脫溶，得黃色粘稠物。將該粘稠物溶于適量丙酮中，然后滴加飽和乙二酸丙酮溶液至再無沉 淀析出，過濾，干燥即可獲得(1S，Γ S) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-雙-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽7. lg。
權利要求
一種苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法，該中間體的化學名稱為(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽，其特征在于所述的制備方法包括按順序進行的下列步驟1)將外消旋，R或S四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶劑中加熱回流1.5-3小時，以使兩者間發生邁克爾加成反應，然后冷卻至室溫，脫溶，過濾，將過濾物用乙醚洗滌，得白色固體狀外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇鉀作為催化劑，將上述外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯與戊二醇在甲苯溶劑中加熱回流2-4小時，以使兩者間進行酯交換，同時蒸除甲醇或乙醇與甲苯的共沸物，然后冷卻至室溫，水洗，有機相干燥，脫溶，得黃色粘稠物；將該粘稠物溶于適量丙酮中，然后滴加飽和乙二酸丙酮溶液至再無沉淀析出，過濾，干燥即可獲得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽，化學反應式為F2009100682334C0000021.tif
2.根據權利要求1所述的苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法，其特征在于所述的 步驟1)中外消旋，R或S四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩爾比為1 2.0-4.0。
3.根據權利要求1所述的苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法，其特征在于所述的 步驟2)中外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹 啉]-丙烯酸甲酯或乙酯與戊二醇的摩爾比為1.8-2.2 1，叔丁醇鉀與戊二醇的摩爾比為 0. 08-0. 12 1。
全文摘要
本發明公開了一種苯磺酸阿曲庫銨類中間體的制備方法。該制備方法是在有機溶劑中使四氫罌粟堿與丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反應，然后再與戊二醇在強堿催化下反應，最后與乙二酸成鹽而制得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-雙-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉]二草酸鹽。由于本制備方法中避開了合成難度大的中間體4，10-二氧-3，11-二氧代-1，12-十三二烯，所以工藝簡單，條件溫和，產品純度高、收率高、成本較低，并且便于工業化生產。
文檔編號C07D217/20GK101845017SQ20091006823
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月24日 優先權日2009年3月24日
發明者葉志海, 孫致遠, 宋洪海, 施歡樂, 胡春艷, 趙連營, 陳繼德 申請人:天津市煒杰科技有限公司