專利名稱：沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成。具體涉及坎地沙坦(1)的新制備方法，及其中間體2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑巧-基)聯苯-4-蜀甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(8)的制備方法。
背景技術：
隨著我國經濟的發展，人民生活水平的提高，心血管方面的疾病 成為危害我國人民的一種常見高危病。血管緊張素n(AngII)受體抑 制劑是一種重要的治療心血管疾病的藥物。自1994年血管緊張素 II(AngII)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎上，對其化 合物結構加成、衍生、修飾，不斷增強了其降血壓療效，延長了作用 時間，減少毒副作用，進一步推動了這類藥物的發展進程，從而形成 了稱之為"沙坦類"的系列化學藥物。沙坦類藥物是抗高血壓一線治療用藥，具有全新的降壓機理， 降壓平穩、療效好、作用時間長、患者耐受性好。目前有研究機構正 在開展治療糖尿病和心衰的臨床研究，試圖增加更多新的適應癥，以 獲取更大的效益。坎地沙坦即為沙坦類藥物中一種重要的聯苯類沙坦。市場前景廣闊。常見的坎地沙坦合成需要以聯苯衍生物為基本反應物，經過一 系列反應得到坎地沙坦。如專利EP459136,CN1204125,文獻基團然后參與反應，要么在反應后半 段聯苯氰基與疊氮化物反應得到四氮唑基團。前者對反應成本要求較 高，后者由于疊氮化物的參與反應危險性較大。聯苯類衍生物的價格 較高，帶來成本上升。 發明內容本發明主要是2-乙氧基-1-[4，-溴芐萄苯并咪唑-7-羧酸酯與2-[1^ (三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過偶聯反應得到坎地沙坦的中間體 2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪 唑-7-羧酸酯。然后再經過水解得到坎地沙坦。其中脫去四氮唑上保護基和羧基上保護基可以通過在酸性條件 下水解來進行。以下對本發明內容進行進一步表述。2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯與對溴苯甲醛在堿性條件下首先生成亞 胺，亞胺化合物(4)的還原分兩步進行，分別是還原亞胺基和硝基 還原亞胺基的還原劑為堿金屬硼氫化物的硼氫化鈉或硼氫化鉀，堿土 金屬硼氫化物的硼氫化鈣，堿金屬氰基硼氫化物的氰基硼氰化鈉或氰 基硼氫化鋰，溶劑為醇類的甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇；還原硝基 為胺基的還原劑為金屬的鐵、鋅或錫，還原性金屬鹽的多硫化鈉、二 氯化錫或亞硫酸鈉，溶劑有水、水和醇的混合溶液，所用的醇為甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇或乙二醇。還原所的化合物(5)與原碳酸四乙 酯在酸性條件下反應成化合物(6)。根據本發明，SUZUKI偶聯在堿性條件下，催化劑存在，由2-乙氧基-1-[4，-溴芐基]苯并咪唑-7-羧酸酯與2-[N-(三苯甲基)-四氮 唑]苯基硼酸反應得到中間體(8)。SUZUKI偶聯反應條件必須是無水無氧。反應中須要不停鼓氮氣 來除去氧。溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環，乙酸乙酯 中任意一種，必須是無水溶劑。堿性條件可以是無水碳酸鉀，無水碳 酸鈉，無水磷酸鉀中一種。催化劑主要是由鈀的配合物來提供，本發明所用鈀的配合物是由 三苯基磷何醋酸鈀反應，生成三苯基磷醋酸鈀來作為催化劑。N2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基] 苯并咪唑_7_羧酸酯脫去四氮唑和羧基上保護基團即可得到坎地沙坦，本發明脫保護主要是通過一鍋法來除去保護基團。脫保護步驟溶劑為混合容積。具體的說是有機溶劑與水的混合 物。有機溶劑可以選四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六環，甲醇， 乙醇，二甲苯等其中任意一種。反應條件為酸性，可以采用的無機酸 有鹽酸，氫溴酸，硫酸等；有機酸有甲磺酸，醋酸等。本發明的優點在于傳統的此類坎地沙坦中間體的合成在靠后的 步驟地中合成四氮唑基團，由于四氮唑的合成需要用到疊氮化物，反 應比較難以控制。而本專利避免了在最后合成步驟中生成四氮唑，具 有安全，高效的特性。
具體實施方式
實施例1.步驟a2_ [[4-溴苯]亞甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的制備 向2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯鹽酸鹽(23g)在120ml的四氫呋喃中 加入16ml的三乙胺，再加入無水硫酸鎂25g，充分攪拌反應后，加 入(18.5g)的對溴苯甲醛，攪拌，TLC監控，待反應完全反應后，分離 兩相，將液相在真空中蒸發并在高真空中干燥，得到淡黃色的油。 無須進一步處理直接投入下一步反應。
步驟b 2-[[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯 將步驟a中亞胺加入甲醇溶液降溫至0-5°C，攪拌下分批加入硼氫 化鉀，加畢，攪拌30min，TLC檢測還原反應完成后，蒸出甲醇，加 入40ml水，用鹽酸調節PH=5-6，抽濾，固體用水洗滌，烘干得到 2- [[4-溴萄甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
步驟c 2- [[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯的制備. 在150ml 2M的鹽酸中加入70ml甲醇，氯化亞錫38g，以及步驟 b中產物2- [[4-溴苯]甲基氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。加熱升溫到 70-8(TC反應，反應畢，蒸掉甲醇，調節溶液PH6-7，用70ml乙酸乙 酯萃取，有機相干燥，蒸掉乙酸乙酯，重結晶得2- [[4-溴苯]甲基氨 基]-3-氨基苯甲酸甲酯。
步驟d2-乙氧基小[[4-溴苯]甲萄苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備 將硫酸4.9g (0.05mol)， 2- [[4-溴苯]甲基氨基]-3-氨基苯甲酸甲 酯20g和原碳酸四乙酯(30ml)混合，于8(TC攪拌反應，反應畢， 減壓回收原碳酸四乙酯，剩下的固體直接用于下步水解反應。
步驟e 2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯
0.5g三苯基磷溶于500 ml無水四氫呋喃，通過鼓氮氣來除去其 中的氧氣。0.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min ，攪拌過程中 不停地鼓氮氣來除氧。N-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯 8.1 g, 2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸9.5 g,碳酸鉀22 g投入上 述反應液中，通過鼓氮氣來除去反應液中混雜的氧氣，加熱回流24 小時。反應結束，冷卻過濾，濾液反復用用去離子水來洗滌。將有機 相減壓濃縮，析出固體。所得固體為2-乙氧基-l-[[2' - (N三苯甲基 -四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲萄苯并咪唑-7-羧酸酯12.5 g。
步驟f 2-乙氧基小[[2， - (1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基] 苯并咪唑-7-羧酸
在裝有回流冷凝管，溫度計及機械攪拌的1000ml三口燒瓶中， 加入步驟e的產物12g，四氫呋喃(600ml)及鹽酸(37%, 70ml)， 攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至60。C左右，反應0.5小時，冷 卻至室溫，過濾；濾液加入鹽酸(37%， 30ml)，加熱至80。C左右， 繼續反應24小時，TLC原料基本消失，攪拌冷卻降溫，在30。C下， 用5mol/L的氫氧化鈉溶液調節PI^6.9-7.0，減壓濃縮。殘余溶液用 2mol/L的鹽酸調節PI^2-3，析出固體。過濾，固體用水洗滌，真空 干燥，得到白色固體5.6g。所得固體為^[[2'-(111-四氮唑-5-基)-(1， 1，-二苯基-4-基)-甲基]-L-纈氨酸，即坎地沙坦。 實施例2. 步驟a
10制取2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲 基]苯并咪唑-7-羧酸酯。
將0.05g四三苯基鈀磷溶于500 ml無水四氫呋喃，通過鼓氮氣 來除去其中的氧氣。攪拌30min ，攪拌過程中不停地鼓氮氣來除氧。 N-戊酰基-N-[ (4-溴)-苯甲基]-L-纈氨酸甲酯13g,2-[N-(三苯甲基) -四氮唑]苯基硼酸15.4 g，碳酸鉀22 g投入上述反應液中，通過鼓氮氣 來除去反應液中混雜的氧氣，加熱回流24小時。反應結束，冷卻過 濾，濾液反復用用去離子水來洗滌。將有機相減壓濃縮，析出固體。 所得固體為2-乙氧基-1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基] 甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯21g。
步驟b
制取2-乙氧基-1-[[2， - (1H-四氮唑-S-基)聯苯-4-基]甲萄苯并 咪唑-7-羧酸
在裝有回流冷凝管，溫度計及機械攪拌的1000ml三口燒瓶中， 加入步驟e的產物21g，以腈(600ml)及硫酸(25%， 70ml)，攪拌 溶解，有白色固體析出；加熱至60。C左右，反應0.5小時，冷卻至 室溫，過濾；濾液加入鹽酸(37%， 30ml)，加熱至80。C左右，繼續 反應24小時，TLC原料基本消失，攪拌冷卻降溫，在30。C下，用 5mol/L的氫氧化鉀溶液調節PI^6.9-7.0,減壓濃縮。殘余溶液用 2mol/L的鹽酸調節PH-2-3，析出固體。過濾，固體用水洗滌，真空 干燥，得到白色固體9g。所得固體為N-[[2，-(lH-四氮唑-5-基)-(1， l，-二苯基-4-基)-甲基]-L-纈氨酸，即坎地沙坦。
權利要求
1、一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法，其特征在于反應步驟為反應式1 其中R為羧基保護基所述反應式1中，以2-氨基-3-硝基-苯甲酸酯(2)與對溴苯甲醛(3)為原料，經過縮合反應，還原席夫堿，還原銷基，環合反應得到中間體2-乙氧基-1-[4’-溴芐基]苯并咪唑-7-羧酸酯(6)，再由中間體6與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸(7)經過SUZUKI反應得到2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(8)，中間體8再經過脫保護得到坎地沙坦1。
2、 根據權利要求1所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于所述縮合反應為化合物(2)和化合物(3)在溶 液體系下分水縮合生成亞胺化合物(4);此反應是平衡過程， 反應可以通過連續分水完成；反應也可以用除水劑除水。
3、 根據權利要求2所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于所述縮合反應所用除水劑有烷烴的甲苯、苯、 二甲苯、或環己烷；鹵代烴的氯苯、二甲苯、氟苯或溴苯；醇 類的乙醇、丙酮、丁醇或異丙醇。
4、 根據權利要求2所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于所述縮合反應所用除水劑有硅鋁酸鹽的分子篩、 硅膠或氧化鋁；五氧化二磷、氧化鈣；硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸 鈣；氯化鈣或硝酸鎂。
5、 根據權利要求1所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于所述還原反應為化合物(4)通過還原得到化合 物(5)。
6. 根據權利要求5的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法，其 特征在于所述還原反應分兩步進行，分別用還原劑還原亞胺 基和硝基。
7. 根據權利要求6所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于還原亞胺基的還原劑為堿金屬硼氫化物的硼氫化 鈉或硼氫化鉀，堿土金屬硼氫化物的硼氫化鈣，堿金屬氰基硼 氫化物的氰基硼氰化鈉或氰基硼氫化鋰，溶劑為醇類的甲醇、 乙醇、異丙醇或乙二醇；還原硝基為胺基的還原劑為金屬的鐵、鋅或錫，還原性金屬鹽的多硫化鈉、二氯化錫或亞硫酸鈉，溶 劑有水、水和醇的混合溶液，所用的醇為甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇或乙二醇。
8. 根據權利要求1所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于環化反應中化合物(5)與原碳酸四乙酯在酸性條件 下反應成化合物(6)。
9. 根據權利要求1所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成方法， 其特征在于:所述SUZUKI偶聯反應是指2-乙氧基-1-[4，-溴芐 基]苯并咪唑-7-羧酸酯(6)與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基 硼酸(7)在催化劑存在下，經SUZUKI偶聯得到2-乙氧基 -1-[[2， - (N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑 -7-羧酸酯(8)。
10. 根據權 要求1或9所述的一種沙坦類藥物坎地沙坦的合成 方法，其特征在于:所述SUZUKI偶聯反應溶劑可以是四氫呋喃，二乙氧基甲垸，二氯甲烷，甲苯，二氧六環中任意一種， 催化劑為醋酸鈀，三苯基磷，碳酸鉀組合而成；整個反應需 要在無水無氧的條件下進行，主要通過鼓氮氣來脫氧。
全文摘要
本發明涉及一種重要的坎地沙坦中間體制備方法，主要是2-乙氧基-1-[4’-溴芐基]苯并咪唑-7-羧酸酯與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經過偶聯反應得到坎地沙坦的中間體2-乙氧基-1-[[2’-(N三苯甲基-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯。然后再經過水解得到坎地沙坦。
文檔編號C07D403/00GK101633656SQ20091016989
公開日2010年1月27日 申請日期2009年9月8日 優先權日2009年9月8日
發明者王德峰 申請人:江蘇德峰醫藥化工有限公司