專利名稱：：一種頭孢拉定的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物合成方法，特別涉及抗菌藥物頭孢拉定的合成方法，該方法簡便易行，便于操作，所得產物的晶型及穩定性好。
背景技術：
：頭孢拉定又稱為環已烯胺頭孢菌素、環已烯甘氨酞胺頭孢菌素，頭孢菌素VI等，1972年由美國施貴寶公司創制。頭抱拉定的合成方法分為酶法和化學合成法。酶法合成頭抱拉定是使用青霉素酰基轉移酶催化反應，但催化酶不僅價格昂貴，且催化性能易受ra值、溫度、離子強度等影響，同時在反應過程中還存在產物、副產物對反應的抑制，目前，酶法不適于頭抱拉定工業化生產。化學合成法均以7-氨基脫乙酰氧基頭孢垸酸(7-ADCA)為起始原料，經成鹽或酯化保護后，與雙氫苯甘氨酸經保護后的中間體縮合，經水解、結晶得到頭抱拉定。化學合成法需使用有機溶劑且體系無水，反應條件嚴格控制。7-ADCA與側鏈縮合前，其C4-位羧基和C7-位氨基必須預先保護。保護方法一般有兩種一是用有機堿(四甲基胍等)與7-ADCA形成可溶鹽；二是硅烷類試劑與7-ADCA反應形成硅酯化的7-ADCA,硅試劑有雙(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅垸(TMCS)等。另一方面，雙氫苯甘氨酸需與五氯化磷制備成酰氯，或雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與特戊酰氯制備成混合酸酐，再與活性基團被保護的7-ADCA進行縮合反應。然而現有的合成方法在7-ADCA進行C4-位羧基和C7-位氨基保護以及制備活性雙氫苯甘氨酸時，使用的保護劑隨反應液進入水解液，影響了頭孢拉定的晶型及產品的穩定性。
發明內容為了解決上述問題，本發明提供一種新的頭孢拉定合成方法，制備晶型及穩定性好的頭孢拉定。為此，本發明采用如下的技術方案將雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與碳酰二咪唑在無水溶劑中制備成活性酰胺，再與7-ADCA反應，反應結束后進行水解和結晶，制得頭抱拉定。因此，本發明的反應步驟如下步驟l.用雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與碳酰二咪唑反應制備成活性酰胺(II)。步驟2.活性酰胺(II)與7-ADCA經縮合，水解，結晶，制備頭抱拉定結晶。其中，步驟1中，反應物摩爾比是雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽碳酰二咪唑=1:1.01.6，反應溫度是-20-30°C，反應溶劑選自無水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它們的混合物。步驟2中，反應物的摩爾比是7-ADCA:雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽=1:1.01.4，反應溫度是-15-25°C，反應溶劑選自無水的二氯甲垸、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它們的混合物。反應一步完成，不需要將中間產物活性酰胺(II)分離。本發明中7-ADCA的C4-位羧基和C7-位氨基不需成鹽或硅酯化保護，避免了有機堿及硅試劑引入水解液，提高了水解液的純度，制得結晶性好、質量穩定的頭孢拉定晶體。以上反應中雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽化學名D-&-[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代)-丙烯基氨基]-a-(1,4-環己二烯基)甘氨酸鈉。碳酰二咪唑化學名N,N'-羰基二咪唑。活性酰胺(n):化學名R-a_[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-l-丙烯基)氨基]-l,4-環己二烯-1-乙酰咪唑。頭孢拉定本發明與已有技術質量指標情況對比見下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明，應該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發明的保護范圍。實施例11.縮合向1000ML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽75g，二氯甲烷400MUDMA20ML，4-甲基吡啶0.1ML;降溫至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.Og，反應放熱，加入速度不宜過快，溫度不應高于-20'C，滴加完畢，控溫-20-25°C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-15-20'C下攪拌反應120分鐘，縮合反應結束。2.水解、脫色將縮合液倒入2000ML燒杯中，開啟攪拌，向2000ML燒杯中加入純化水300ML,DMA32ML，攪拌均勻，控溫2933°C，用濃鹽酸調PH值穩定在0.60.8，然后將水解液加入分液漏斗中，充分靜止，除去二氯甲垸相，收集水相至500ML燒杯中，加入活性炭適量，攪拌10分鐘，抽濾，得結晶液，放入500ML結晶容器中。3.結晶結晶液升溫到30-35'C,加入三乙胺至少量結晶析出，pH=2.72.9,然后控溫4042'C，加晶種少量，攪拌30分鐘至pH值不再下降，繼續滴加三乙胺至pH=4.95.1，降溫152(TC，養晶30分鐘。4.過濾、洗滌、干燥將結晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用6Cm丙酮溶液200ml洗滌兩次，抽干，將抽濾瓶中液體收集到燒杯中，待再次提取，繼續用丙酮120ML，洗滌濾餅，抽干，量濕重，55^以下干燥至水分<5，稱量干重，裝袋保存。實施例2向1000ML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽70g，二氯甲烷400ML,DMF25ML，4-甲基吡fl定0.2ML;降溫至-20-25'C，分次加入碳酰二咪唑49.8g,反應放熱，加入速度不宜過快，溫度不應高于-15'C，滴加完畢，控溫-20-25°C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-20-25'C下攪拌反應120分鐘，縮合反應結束。反應后處理如結晶，洗滌干燥等步驟同實施例1。實施例3向IOOOML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽82g,氯仿400ML,DMA30ML，4-甲基吡啶O.3ML;降溫至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑63.3g，反應放熱，加入速度不宜過快，溫度不應高于-15。C，滴加完畢，控溫-25-30'C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-20-25'C下攪拌反應120分鐘，縮合反應結束。反應后處理如結晶，洗滌干燥等步驟同實施例1。以上實施方案技術質量指標情況對比見下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權利要求1.一種頭孢拉定的合成方法，其特征在于，經過以下步驟步驟1.用雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與碳酰二咪唑反應制備成活性酰胺(II)；步驟2.活性酰胺(II)與7-ADCA反應；其中，步驟1中，反應物摩爾比是雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽∶碳酰二咪唑＝1∶1.0～1.6，反應溫度是-20～-30℃，反應溶劑選自無水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它們的混合物；步驟2中，反應物的摩爾比是7-ADCA∶雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽＝1∶1.0～1.4，反應溫度是-15～-25℃，反應溶劑選自無水的二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它們的混合物。2.權利要求l的合成方法，其特征在于，再經水解，結晶，干燥步驟得到頭抱拉定結晶。3.權利要求l的合成方法，其特征在于，經過以下步驟向1000ML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽75g，二氯甲垸400ML,DMA20ML，4-甲基吡啶O.1ML;降溫至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.0g，溫度不高于-20°C，滴加完畢，控溫-20-25。C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-15-20'C下攪拌反應120分鐘，將縮合液倒入2000ML燒杯中，開啟攪拌，向2000ML燒杯中加入純化水300ML，DMA32ML，攪拌均勻，控溫2933°C,用濃鹽酸調PH值穩定在0.60.8，然后將水解液加入分液漏斗中，充分靜止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML燒杯中，加入活性炭，攪拌10分鐘，抽濾，得結晶液，結晶液升溫到30-35'C，加入三乙胺至少量結晶析出，PH=2.72.9，然后控溫4042t:，加晶種少量，攪拌30分鐘至pH值不再下降，繼續滴加三乙胺至pH=4.95.1，降溫152(TC，養晶30分鐘，將結晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗滌兩次，抽干，將抽濾瓶中液體收集到燒杯中，待再次提取，繼續用丙酮120ML，洗滌濾餅，抽干。4.權利要求1的合成方法，其特征在于，經過以下步驟向IOOOML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽70g，二氯甲垸400ML，DMF25ML，4-甲基吡啶0.2ML;降溫至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑49.8g，溫度不高于-15'C，滴加完畢，控溫-20-25°C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-20-25。C下攪拌反應120分鐘，將縮合液倒入2000ML燒杯中，開啟攪拌，向2000ML燒杯中加入純化水300ML，DMA32ML，攪拌均勻，控溫2933°C，用濃鹽酸調PH值穩定在0.60.8，然后將水解液加入分液漏斗中，充分靜止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML燒杯中，加入活性炭，攪拌IO分鐘，抽濾，得結晶液，結晶液升溫到30-35'C，加入三乙胺至少量結晶析出，pH=2.72.9，然后控溫4042。C，加晶種少量，攪拌30分鐘至pH值不再下降，繼續滴加三乙胺至p^4.95.1，降溫152(TC，養晶30分鐘，將結晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗滌兩次，抽干，將抽濾瓶中液體收集到燒杯中，待再次提取，繼續用丙酮120ML，洗滌濾餅，抽干。5.權利要求1的合成方法，其特征在于，經過以下步驟向IOOOML三頸瓶中加入雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽82g，氯仿400ML，DMA30ML，4-甲基吡啶O.3ML;降溫至-20-25°C，分次加入碳酰二咪唑63.3g，溫度不高于-15。C，滴加完畢，控溫-25-30°C，保持45分鐘，然后加入7-ADCA50g，在-20-25。C下攪拌反應120分鐘，將縮合液倒入2000ML燒杯中，開啟攪拌，向2000ML燒杯中加入純化水300ML，DMA32ML，攪拌均勻，控溫2933°C，用濃鹽酸調PH值穩定在0.60.8，然后將水解液加入分液漏斗中，充分靜止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML燒杯中，加入活性炭，攪拌IO分鐘，抽濾，得結晶液，結晶液升溫到30-35'C,加入三乙胺至少量結晶析出，pH=2.72.9，然后控溫4042'C，加晶種少量，攪拌30分鐘至pH值不再下降，繼續滴加三乙胺至pH=4.95.1，降溫152(TC，養晶30分鐘，將結晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60%丙酮溶液200ml洗滌兩次，抽干，將抽濾瓶中液體收集到燒杯中，待再次提取，繼續用丙酮120ML，洗滌濾餅，抽干。全文摘要本發明涉及一種頭孢拉定的合成方法，將雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽與碳酰二咪唑在無水溶劑中制備成活性酰胺，再與7-ADCA反應，反應結束后進行水解和結晶，制得頭抱拉定。文檔編號C07D501/00GK101643477SQ20091016995公開日2010年2月10日申請日期2009年9月11日優先權日2009年9月11日發明者唐寶華,朱彥民,濱楊,牟春福,王力學,王高升,金乃巖,杰馬申請人:哈藥集團制藥總廠