專利名稱：作為EP4受體拮抗劑的β-咔啉磺酰脲衍生物的制作方法
作為EP4受體拮抗劑的β -咔啉磺酰脲衍生物
背景技術：
本發明涉及治療前列腺素E所介導疾病的化合物和方法，和其某些藥物組合物。更特別地，本發明的化合物結構上不同于NSAIDs和阿片劑，并且是E-類型前列腺素的疼痛和炎性結果的拮抗劑。三篇綜述文章描述了前列腺素類受體的特征和治療相關性，以及最通常使用的選擇性激動齊Ll禾口措抗齊Ll · Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf 禾口 Velo 編,Plenum Press, New York, 1996，第 14章，137-154; Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996， 14， 83-87;禾口 Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 2002， 69， 557—573。由此，根據所研究的前列腺素E受體亞型，選擇性的前列腺素配體、激動劑或拮抗劑具有與常規非留族抗炎癥藥物相似的抗炎癥、退熱和止痛的特性，此外，對血管動態平衡、生殖、胃腸功能和骨骼代謝有影響。這些化合物可具有導致一些基于NSAIDs(其是無選擇性的環加氧酶抑制劑)機理的副作用的削弱能力。特別是，認為這些化合物具有胃腸毒性的降低潛力、對腎副作用的降低潛力、出血時間的降低效果和減輕引起哮喘發病的能力^E 阿司匹林敏感的哮喘受治療者中)。在The Journal of Clinical InvestigationQ002，110,651-658)中，研究顯示， 在小鼠中由膠原抗體注射引起的慢性炎癥主要是通過PGE2受體的EP4亞型介導的。專利出版物 US 5，965，741 (1999 年 10 月 12 日)，US 5，811，459 (1998 年 9 月 22 日)禾口 EP 0752421-B1 (2005年10月12日)公開了可有效用于治療前列腺素所介導疾病的化合物。本發明涉及新的化合物，其是PGE2受體的EP4亞型的拮抗劑。因此這些化合物可有效用于治療EP4受體所介導的疾病或病癥，例如急性和慢性疼痛、炎癥、骨關節炎和類風濕性關節炎。發明概述
本發明涉及作為EP4受體拮抗劑的式I的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治療EP4 介導的疾病或病癥，例如急性和慢性疼痛、炎癥、骨關節炎、和類風濕性關節炎。還包括的是藥物組合物和使用方法。
權利要求
1.式I的化合物和其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物
2.根據權利要求1的化合物，其中R1,&各自獨立地選自氫、鹵素、CV4烷基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基、C(O)yRa和S(O)xRa，其中所述芳基和雜芳基任選被一個或多個R7取代。
3.根據權利要求1的化合物，其中R3選自氫、CV6烷基、C3_6環烷基和芳基。
4.根據權利要求1的化合物，其中R4獨立地選自氫和(CH2)n，其中η為1、2或3，任選地兩個R4能夠連接在一起形成3-6元的環。
5.根據權利要求1的化合物，其中&，&各自獨立地選自氫、鹵素、CV6烷基、C3_6環烷基和 OCh焼基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R7選自氫、鹵素、CV4烷基和苯基。
7.根據權利要求2的化合物，其中R3選自氫、Cp6烷基、C3_6環烷基和芳基。
8.根據權利要求2的化合物，其中R4各自獨立地選自氫和(CH2)n，其中η為1、2或3， 任選地兩個R4能夠連接在一起形成3-6元的環，選自氫和(CH2)n。
9.根據權利要求2的化合物，其中R5,R6各自獨立地選自氫、鹵素、CV6烷基、C3_6環烷基和 OCh焼基。
10.根據權利要求2的化合物，其中R7選自氫、鹵素、CV4烷基和苯基。
11.根據權利要求7的化合物，其中&，R6各自獨立地選自氫、鹵素、CV6烷基、C3_6環烷基和 OCh焼基。
12.選自以下的化合物4-氯-Ν-[({1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉-9-基) 芐基]環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-甲基-N-[ ({2-[4- (2，5，7-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N-[({2-W-(6-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氫 _9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；N-[({2-[4-(6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫_9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-2-乙基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- {[ (2- {4- [5，7- 二氯-2-(環丙基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (2-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，7- 二氯-1-氧代-2-苯基-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (6，7- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5，6- 二氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N-[({2-W-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氫 _9Η_ β -咔啉-9-基)苯基]乙基}氨基 4-氯-Ν-[( 基]乙基}氨基 N-[({2-[4-基}氨基)羰基 N-[({2-[4-基}氨基)羰基 Ν-[({1-[4-丙基}氨基)羰基]-4-氯苯磺酰胺；4-氯-Ν-[(苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-Ν-[(苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]苯基 4-氯-Ν-[( 基]乙基}氨基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苯基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)苯基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]芐基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)芐基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]芐基 4-氯-Ν-[( 啉-9-基)芐基 4-氯-Ν-{[ 啉-9-基]芐基羰基]苯磺酰胺；2-W-(5-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氫_9Η_ β -咔啉-9-基)苯羰基]苯磺酰胺；5-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η-β -咔啉-9-基)苯基]乙 -4-氯苯磺酰胺；7-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基)苯基]乙 -4-氯苯磺酰胺；6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η-β -咔啉-9-基)芐基]環2-[4-(2-甲基-1-氧代-5-苯基-1,2，3,4-四氫_9Η_ β -咔啉-9-基)2-[4-(2-甲基-1-氧代-7-苯基-1,2，3,4-四氫_9Η_ β -咔啉-9-基)2-{4-[6-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺； 2-W-(8-氯-2-甲基-1-氧代-1,2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉羰基]苯磺酰胺；2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；2-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[6-氟苯基)-2-甲基-1-氧代_1，2，3，4-四氫環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(3-噻吩基)-1，2，3，4-四氫環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；1-[4-(2-甲基-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氫環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；1-{4-[2-甲基-6-(2-甲基苯基)-1-氧代-1，2，3,4-四氫環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({1- [4- (2，5，7-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉基]環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；.2，6- 二氯-Ν-[({1-[442-甲基-1-氧代-6-苯基 _1，2，3，4-四氫啉-9-基)芐基]環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；.2，6-二甲氧基4-[({1-[442-甲基-1-氧代-6-苯基-1，2，3,4-四氫-9Η-β -咔 -9-基)苯 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔 -9-基)芐 -9Η-β -咔 -9Η-β -咔啉-9-基)芐基]環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({1- [4- (6-環丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉-9-基) 芐基]環丙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (6-環丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (5-環丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；4-氯-N- [ ({2- [4- (7-環丙基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基) 苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺；[(4-氯苯基)磺酰基]{[(1-{4-[2-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉-9-基]芐基}環丙基)氨基]羰基}氮烷化鈉；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[ {4-[2-甲基-5-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉-9-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-6-(甲基磺酰基)-1-氧代-1，2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉-9-基]芐基}環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]氧代_1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；4-氯-N-({[2-(4-{2-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)苯基]氧代_1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基}苯基)乙基]氨基}羰基)苯磺酰胺；9-[4-({1-[({Κ4氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]環丙基}甲基)苯基]-2-甲基-I-氧代_2，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉-6-羧酸甲酯；944-({1-[({[(4_氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]環丙基}甲基)苯基]-2-甲基-I-氧代_2，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉-6-羧酸；4-氯-N- {[ (1-{4- [2-甲基-1-氧代-6-(IH-吡唑-5-基)-1，2，3，4-四氫-9H- β -咔啉-9-基]芐基}環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N- {[ (1-{4- [2-甲基-1-氧代-6- (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-9Η- β -咔啉-9-基]芐基}環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；4-氯-N-{[(1-{4-[2-甲基-1-氧代-6-(苯基磺酰基)-1，2，3,4-四氫-9Η_β-咔啉-9-基]芐基}環丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；和其藥學上可接受的鹽及其溶劑化物。
13.藥物組合物，包含權利要求1的化合物與一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑的混合物。
14.治療患有病癥的人或動物受治療者的方法，該病癥是由PGE2在ΕΡ4受體作用下介導的，該方法包括給予所述受治療者有效量的根據權利要求1的化合物。
15.在需要治療的患者中治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕關節炎、痛風、滑囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、或動脈粥樣硬化的方法，包括給予該患者治療有效量的根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
16.式I的化合物和其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物
17.式I的化合物和其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物
18.式I的化合物和其藥學上可接受的鹽以及溶劑化物
全文摘要
本發明涉及作為EP4受體拮抗劑的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治療EP4介導的疾病或病癥，例如急性和慢性疼痛、炎癥、骨關節炎、和類風濕性關節炎。還包括的是藥物組合物和使用方法。
文檔編號C07D471/04GK102224154SQ200980147004
公開日2011年10月19日 申請日期2009年9月22日 優先權日2008年9月25日
發明者F. 斯圖里諾 C., 貝泰勒特 C., 迪夫雷斯內 C., 伯奇 J., 法蘭 J., 博伊德 M., 韓永新 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司