專利名稱：一種i型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物制備領域，具體涉及一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。
背景技術：
氯吡格雷硫酸氫鹽是一種抗血栓形成藥，臨床上用于預防和治療因血小板高聚集狀態引起的心、腦及其他動脈的循環障礙疾病。氯吡格雷最初由法國Sanofi公司于1980 研制成功，1997年11月17日，美國食品藥物監督管理局批準氯吡格雷硫酸氫鹽(波立維) 可用于心梗后、卒中后和確診的外周動脈疾病，氯吡格雷硫酸氫鹽2001年進入我國后主要 用于心梗患者的治療和預防。氯吡格雷硫酸氫鹽分子的結構式如下所示
Ov OCH3 nCCl
<ζ. H2SO4已有的研究結果表明，該分子存在六種不同晶型和一種無定型態，目前只有晶型I 和晶型II為藥用晶型。晶型I和晶型II在理化性質及臨床效果方面有很大差別。其中I 型氯吡格雷硫酸氫鹽為亞穩態晶型，具有較高的溶解度和生物利用度。而II型氯吡格雷硫 酸氫鹽有較高的穩定性，但溶解度和生物利用度較I型差。通常在制備I型氯吡格雷硫酸 氫鹽過程中，亞穩態的I型氯吡格雷硫酸氫鹽在溶液中很容易轉化為穩定的II型氯吡格雷 硫酸氫鹽。因此常常得到的是I型和II型氯吡格雷硫酸氫鹽的混合物，導致I型氯吡格雷 硫酸氫鹽的晶型純度達不到要求，進而對氯吡格雷硫酸氫鹽的藥效產生影響。由于I型氯 吡格雷硫酸氫鹽的穩定性不高，因此純的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備非常困難。專利CN 10110047A中描述了在丙酮，丁酮、環己酮中制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽 的方法，將氯吡格雷游離堿溶于上述酮溶液中，控溫25士2°C，緩慢滴加等物質的量的濃硫 酸，有少量晶體析出后，加入少量無水乙醇，于該溫度下攪拌結晶12小時，結晶完成后，過 濾，抽干，于30°C下真空干燥濾餅2-4小時。得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率83%，熔點 198-200 "C。專利CN 1903859A中描述了在2-戊酮、3-戊酮中制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽的方 法。將氯吡格雷游離堿溶于戊酮溶液中，冷卻到0-5°C，加入I型氯吡格雷硫酸氫鹽晶種， 然后滴加等物質的量的濃硫酸，滴加時控制內溫在0-5°C，。滴加濃硫酸完畢后，再次加入I型氯吡格雷硫酸氫鹽晶種，并按每小時20°C速度升溫至40-50°C，并在40-50°C保溫攪拌30分鐘。減壓抽濾，得到產物I型氯吡格雷硫酸氫鹽收率85%。產物熔點為181°C，其比旋度 為55. 7° (0 = 1，甲醇)。專利CN 1690060A中描述了另外一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法在惰性 氣體保護與冰水冷卻條件下向氯吡格雷鹽的有機溶液中滴加碳酸鈉或碳酸鉀溶液，以制得 氯吡格雷游離堿。將得到的氯吡格雷游離堿溶解于醚或酯中冷卻至-20 5°C，滴加濃硫 酸，滴加完畢后在-20 20°C攪拌10小時得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽，其熔點為181 186 0C，旋光 52. 0 55. 0 (C = 1/CH3OH)。專利CN 1850827A和專利CN 1840533A分別記錄了在乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸 異丁酯中制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，在氮氣保護下，向上述乙酸酯類溶液中加入 氯吡格雷游離堿，在6 10°C條件下加入晶種，緩慢滴加等物質的量的質量分數為10%的 硫酸，滴加完畢后再補加少量晶種，攪拌十分鐘后，升溫至60°C，反應30分鐘，過濾，真空干 燥，得I型氯吡格雷硫酸氫鹽。利用上述5種已報道的國內發明專利方法制備I型氯吡格 雷硫酸氫鹽時均發現制備方法的重現性不好，有時會獲得I型和II型氯吡格雷硫酸氫鹽晶 型的混合物。因此，上述5種已報道的專利方法在實際生產中要控制I型氯吡格雷硫酸氫 鹽晶型的品質和純度是非常困難的，已報道的專利方法存在明顯的缺陷。因此，發明一種穩 定可靠的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法對于工業規模化生產I型氯吡格雷硫酸氫鹽具 有重要意義。另外，專利CN 1903859A制備方法由于要使用價格昂貴的五碳酮和六碳酮等 溶劑，專利CN 1850827A和專利CN 1840533A制備I型氯吡格雷硫酸氫鹽需要通氮氣等步 驟，存在生產成本較高、操作繁瑣等缺陷。

發明內容
本發明的目的在于針對現有I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法中存在的生產成 本較高、操作繁瑣、制備方法的重現性不好等缺陷，提供一種穩定地制備高純度I型氯吡格 雷硫酸氫鹽的新方法，該方法的最大特點是每次操作均可以穩定地獲得I型氯吡格雷硫酸 氫鹽，同時制備過程中使用價格低廉的四氫呋喃溶劑代替專利CN 1903859A中使用的價格 昂貴的五碳酮和六碳酮等溶劑，且在制備過程中無需氮氣保護等步驟，降低了生產成本，操 作方法簡單易行。本發明目的通過以下技術方案予以實現一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，包括如下步驟(1)將氯吡格雷游離堿溶 解于四氫呋喃中，在充分攪拌的情況下于-14 0°C下加入濃硫酸；(2)將上述混合物反應 1-2小時后，緩慢升高反應溫度至20 40°C，繼續充分攪拌反應，使晶體析出；(3)得到晶 體后，過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽。作為一種優選方案，上述方法中，步驟(1)中所述濃硫酸的質量分數為98%。作為一種優選方案，上述方法中，步驟(1)中所述加入氯吡格雷游離堿與濃硫酸 的摩爾比為1 0. 98 1 1. 20。由于晶體析出過程非常緩慢，因此作為一種優選方案，上述方法中，所述步驟(2) 中，升高溫度至20 40°C后，繼續反應的時間為10小時以上，以確保有足夠的時間使晶體 析出。
由于反應起始階段氯吡格雷硫酸氫鹽比較粘稠，因此作為一種優選方案，上述方法中，所述步驟(1)和(2)中，反應必須在充分攪拌的條件下進行。作為一種優選方案，上述方法中，步驟(3)中所述用四氫呋喃洗滌濾餅的次數為 2 3次。作為一種優選方案，上述方法中，步驟(3)中所述真空干燥的時間為3 4h。與現有技術相比，本發明具有如下有益效果通過本發明方法可制得的純的I型氯吡格雷硫酸氫鹽，其中不會混雜II型氯吡格 雷硫酸氫鹽，晶型純度高，制備過程中使用廉價的四氫呋喃溶劑，且反應過程中無需氮氣保 護等步驟，降低了生產成本，操作方法簡單易行，可重復性高，易于規模化生產。


圖1為實施例1制得的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的紅外光譜圖；圖2為實施例1制得的I型氯吡格雷硫酸氫鹽的X射線粉末衍射圖。
具體實施例方式以下結合實施例來進一步解釋本發明，但實施例并不對本發明做任何形式的限定。實施例1在IOOml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿0. 536克，四氫呋喃5毫升，_14°C下攪拌至 溶液澄清，緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸0. 165克，在-14°C下反應1_2小時，緩慢升 溫至20°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用四氫呋喃洗滌，盡量 抽干。真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體0. 538克，即為I型氯吡格雷硫酸氫鹽， 收率77%，晶型純度100% (圖1 2表明制得的氯吡格雷硫酸氫鹽為純的I型)。實施例2在IOOml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿0. 551克，四氫呋喃5毫升，_12°C下攪拌至 溶液澄清，緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸0. 175克，在-12°C下反應1_2小時，緩慢升 溫至20°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用四氫呋喃洗滌，盡量 抽干。真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體0. 521克，即為I型氯吡格雷硫酸氫鹽， 收率73%，晶型純度100%。實施例3在IOOml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿0. 502克，四氫呋喃5毫升，0°C下攪拌至溶 液澄清，緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸0. 166克，在0°C下反應1-2小時，緩慢升溫至 20°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用四氫呋喃洗滌，盡量抽干。 真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體0. 514克，即為I型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率 79%，晶型純度100%。實施例4在IOOml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿1. 012克，四氫呋喃10毫升，0°C下攪拌至 溶液澄清，緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸0. 317克，在0°C下反應1-2小時，緩慢升溫 至20°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用四氫呋喃洗滌，盡量抽干。真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體1. 045克，即為I型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率79%，晶型純度100%。實施例5在IOOml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿1. 04克，四氫呋喃10毫升，0°C下攪拌至溶 液澄清，加入10毫克晶種，向溶液中緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸0. 312克，在0°C下 反應1-2小時，緩慢升溫至35°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用 四氫呋喃洗滌，盡量抽干。真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體1. 08克，即為I型氯 吡格雷硫酸氫鹽，收率80%，晶型純度100%。實施例6在500ml燒瓶中投入氯吡格雷游離堿40克，四氫呋喃250毫升，0°C下攪拌至溶液 澄清，加入0. 4克晶種，向溶液中緩慢滴加質量分數為98%的濃硫酸12克，在0°C下反應 1-2小時，緩慢升溫至35°C，于該溫度下繼續攪拌結晶10-12小時，結晶完成后過濾，用四氫 呋喃洗滌，盡量抽干。真空干燥濾餅3 4小時，得白色粉末固體41. 7克，即為I型氯吡格 雷硫酸氫鹽，收率80%，晶型純度100%。
權利要求
一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氯吡格雷游離堿溶解于四氫呋喃中，在-14～0℃下加入濃硫酸；(2)將上述混合物反應1～2小時后，緩慢升高反應溫度至20～40℃，繼續反應，使晶體充分析出；(3)得到晶體后，過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽。
2.根據權利要求1所述I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中所 述濃硫酸的質量分數為98%。
3.根據權利要求1所述I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中所 述加入氯吡格雷游離堿與濃硫酸的摩爾比為1 0.98 1 1.20。
4.根據權利要求1所述I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中，升高溫度至20 40°C后，繼續反應的時間為10小時以上。
5.根據權利要求1所述I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中所 述用四氫呋喃洗滌濾餅的次數為2 3次。
6.根據權利要求1所述I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于步驟(3)中所 述真空干燥的時間為3 4h。
全文摘要
本發明公開了一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。本發明方法包括如下步驟(1)將氯吡格雷游離堿溶解于四氫呋喃中，在-14～0℃下加入濃硫酸；(2)將上述混合物反應1～2小時后，緩慢升高反應溫度至20～40℃，繼續反應10～12小時，使晶體充分析出；(3)得到晶體后，過濾，用四氫呋喃洗滌濾餅，抽干，真空干燥，得到I型氯吡格雷硫酸氫鹽。通過本發明方法制得的I型氯吡格雷硫酸氫鹽中不會摻雜II型氯吡格雷硫酸氫鹽，晶型純度高，制備過程中無需氮氣保護等步驟，降低了生產成本，操作方法簡單易行，可重復性高，易于規模化生產。
文檔編號C07D495/04GK101805354SQ20101015440
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月16日 優先權日2010年4月16日
發明者張偉雄, 王子舟, 譽智豪, 閆巖, 魯統部 申請人:中山大學