一種硫酸氫氯吡格雷、其中間體及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷、其中間體及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸氫氯吡格雷化學(xué)名為（S) - (2-氯苯基）-(6, 7-二氫-4H-噻吩并[3,2-C]吡 啶-5-基）乙酸甲酯硫酸氫鹽（1:1)，其結(jié)構(gòu)如式如下所示：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式IV所示的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于包括下列步驟： (1) 醇類溶劑中，將如式II所示的化合物與多聚甲醛進(jìn)行如下所示的曼尼希關(guān)環(huán)反應(yīng)， 制得如式III所示的化合物； (2) 方法一：步驟（1)的反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系不經(jīng)后處理，直接與硫酸混合后，進(jìn)行如 下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式IV所示的化合物； 方法二：步驟（1)的反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系與有機(jī)惰性溶劑混合后，再與硫酸混合，進(jìn) 行如下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式IV所示的化合物；
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的曼尼希關(guān)環(huán)反應(yīng)，其 包括下列步驟：醇類溶劑中，在催化劑的作用下，將如式II所示的化合物與多聚甲醛進(jìn)行如 下所示的曼尼希關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得如式III所示的化合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的醇類溶劑為Ci~ C5的烷基醇；所述的催化劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%~98%的硫酸；所述的催化劑與如式II所示 的化合物的摩爾比為〇. 1:1~1. 1:1 ;所述的如式II所示的化合物與多聚甲醛的摩爾比為 1:3 ~1:10。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，方法二中，所述的有機(jī)惰性 溶劑為酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、鹵代烴類溶劑和腈類溶劑中的一種或多 種；所述的有機(jī)惰性溶劑與如式II所示的化合物的體積質(zhì)量比為6~20mL/g ;方法一和/ 或方法二中，所述的硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%~98% ;所述的硫酸與如式II所示的化合物的摩 爾比為0. 1:1~1. 1:1。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的如式IV所示的硫酸氫氯吡格雷 的制備方法，其還進(jìn)一步包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，將如式I所示的化合物與硫酸進(jìn)行如 下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式II所示的化合物；
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的硫酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%~98% ; 所述的有機(jī)溶劑為醇類溶劑、酯類溶劑和酮類溶劑中的一種或多種；所述的硫酸與如式I 所示的化合物的摩爾比為〇. 5:1~1. 5:1 ;所述的有機(jī)溶劑與如式I所示的化合物的體積 質(zhì)量比為4~10mL/g ;所述的成鹽反應(yīng)的溫度為20~60°C。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的醇類溶劑為C1~C5的烷基醇； 所述的C 1-C5的烷基醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種；所 述的酯類溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯中的一種或多種；所述的酮類溶劑為丙 酮和/或2-丁酮。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物的制備方 法，其還進(jìn)一步包括下列步驟：無(wú)溶劑條件下，在縛酸劑的作用下，將如式a所示的化合物 與如式b所示的化合物進(jìn)行如下所示的縮合反應(yīng)；
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的縛酸劑為無(wú)機(jī)堿；所述的縛酸劑 與如式a所示的化合物的摩爾比為1.5:1~5:1 ;所述的如式a所示的化合物與如式b所 示的化合物的摩爾比為1:1. 〇~1:1. 5 ;所述的縮合反應(yīng)的溫度為60~110°C。
10. -種如式III所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟：醇類溶劑中，將 如式II所示的化合物與多聚甲醛進(jìn)行如下所示的曼尼希關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得如式III所示的化合 物；
所述的如式III所示的化合物的制備方法的條件如權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述。
11. 一種如式II所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟：有機(jī)溶劑中，將 如式I所示的化合物與硫酸進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式II所示的化合物；
所述的如式II所示的化合物的制備方法的條件如權(quán)利要求5~7任一項(xiàng)所述。
12. -種如式I所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟：無(wú)溶劑條件下， 在縛酸劑的作用下，將如式a所示的化合物與如式b所示的化合物進(jìn)行如下所示的縮合反 應(yīng)，制得如式I所示的化合物；
所述的如式I所示的化合物的制備方法的條件如權(quán)利要求8或9所述。
13. -種如式II所示的化合物；
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種硫酸氫氯吡格雷、其中間體及制備方法。本發(fā)明公開(kāi)的如式Ⅳ所示的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其包括下列步驟：（1）醇類溶劑中，將如式Ⅱ所示的化合物與多聚甲醛進(jìn)行如下所示的曼尼希關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得如式Ⅲ所示的化合物；（2）步驟（1）的反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系不經(jīng)后處理，直接與硫酸混合后，進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)；或者，步驟（1）的反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系與有機(jī)惰性溶劑混合后，再與硫酸混合，進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)。本發(fā)明的制備方法，化合物手性純度高、操作簡(jiǎn)單、成本低且適用工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D495-04, C07D333-20
【公開(kāi)號(hào)】CN104761567
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410002060
【發(fā)明人】張福利, 倪國(guó)偉, 楊哲洲, 譚支敏
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月2日