專利名稱：一種制備非布索坦中間體的方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及治療痛風的藥物非布索坦中間體2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯的制備方法。
背景技術：
非布索坦(Febuxostat)，化學名稱為2- (3_氰基_4_異丁氧基苯基)_4_甲基-5-噻唑甲酸(如式I所示)為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過高癥 (痛風)。目前，制備非布索坦的方法較多，但在反應過程的選擇、催化劑的使用、反應條件和有關物質的控制上都有很大的差別且存在一些缺限，限制了非布索坦在產業化上的應用。式II化合物2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-噻唑-5-甲酸乙酯是合成非布索坦的重要中間體，堿水解式II化合物已成了制備非布索坦的主要途徑。
權利要求
1. 一種制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)式IV化合物的制備將式III化合物和多聚甲醛溶于非質子性有機溶劑A，在三氟化硼乙醚催化下，經甲酰化反應得到式IV化合物，反應溫度為50 90°C，反應時間5 12小時；反應結束后，降至室溫，加適量的水萃滅反應，用20%Na0H溶液調節PH為5 6之間，冷卻析出產物，過濾，干燥后得黃色固體； 所述非質子性有機溶劑A為乙腈或四氫呋喃； 所述式III化合物和多聚甲醛的用量質量比為1:0. 5 1. 2 ； 所述非質子性有機溶劑A為乙腈，其用量為式III化合物的3 10倍(V/M，ml/g)； 所述式III化合物與三氟化硼乙醚用量摩爾比為1:0. 1 0. 5 ；(2)式V化合物的制備所述式IV化合物與鹽酸羥胺，在甲酸和甲酸鈉的存在下經醛肟脫水得式V化合物，反應溫度為80 120°C，反應時間3 5小時；反應結束后，降至室溫，倒入適量的冰水中，攪拌過濾，濾餅用純化水洗滌，然后50°C減壓干燥過夜得干品； 所述式IV化合物與鹽酸羥胺的用量摩爾比為1:3 6 ；所述式IV化合物與甲酸的用量摩爾比為1:10 18 ；所述式IV化合物與甲酸鈉的用量摩爾比為1:2 5 ；(3)式II化合物的制備所述式V化合物與異丁醇溶于非質子性有機溶劑B，在催化劑作用下，經Mitsunobu醚化反應，即得式II化合物；反應在常溫下進行，反應時間3 8小時；反應結束后，加水萃滅反應，然后加入50倍體積(V/M，ml/g)乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥后，過濾，濾液濃縮蒸干；殘余物用無水乙醇重結晶得淡黃色固體；所述非質子性有機溶劑B選自鹵代烴，醚或環醚，四個碳原子以下的酮或腈三者之一； 所述催化劑為三苯基膦或三丁基膦與偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) 二者之一的混合物；所述式V化合物與異丁醇的用量摩爾比為1:1. 2 4 ； 所述醚或環醚為四氫呋喃，其用量為V化合物的3 10倍(V/M)； 所述催化劑為三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯摩爾用量與式V化合物的比例為1. 1 1.5:1. 1 1.5:1 ；所述體積質量比(V/W)均是所述溶劑體積與所述化合物質量的比值(ml/g)。
2.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式III化合物和多聚甲醛的用量質量比為1:0. 7 1。
3.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述非質子性有機溶劑A為乙腈，其用量為式III化合物的5 7倍(V/M，ml/g)。
4.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式III化合物與三氟化硼乙醚用量摩爾比為1:0. 2 0. 3。
5.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式IV化合物與鹽酸羥胺的用量摩爾比為1:4。
6.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式IV化合物與甲酸的用量摩爾比為1:15。
7.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式IV化合物與甲酸鈉的用量摩爾比為1:2.5。
8.根據權利要求所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述式V化合物與異丁醇的用量摩爾比為1:3。
9.根據權利要求1所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述鹵代烴選自二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；醚或環醚選自乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃，甲基四氫呋喃或二氧六環；四個碳原子以下的酮選自丙酮，丁酮或異丁酮；腈類選自乙月青或丙月青。
10.根據權利要求1或20所述的制備非布索坦中間體的方法，其特征在于，所述催化劑為三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯的混合物，三苯基膦與偶氮二甲酸二乙酯摩爾用量與式V 化合物的比例為1.2:1.2:1。
全文摘要
本發明公開了一種新的制備非布索坦中間體2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(式II)的方法，該方法以式Ⅲ化合物為原料在催化劑作用下，經甲酰化，醛肟脫水，mitsunobu醚化共三步反應得到非布索坦中間體(II)。本發明方法避免了高沸點溶劑和有毒催化劑的引入，具有后處理簡單、成本低、能耗少、環保無毒和收率較高的特點，適合于工業化生產。
文檔編號C07D277/56GK102234253SQ201110147649
公開日2011年11月9日 申請日期2011年6月2日 優先權日2011年6月2日
發明者任思孝, 周和平, 李勝偉, 王宇, 閆明, 黃文峰, 黃雄鳩 申請人:重慶萊美藥業股份有限公司