專利名稱：奈韋拉平的中間體的合成方法
技術領域：
本發明具體的涉及奈韋拉平的中間體的合成方法。
背景技術：
2-氯-N_(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺是合成醫藥奈韋拉平的重要中間體。而奈韋拉平是德國勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研發,用于阻止HIV的母嬰間傳播的抗艾滋病藥物。奈韋拉平是HIV-I的非核甘類逆轉錄酶抑制劑(Non-NucleosideReverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接連接并且通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性，從而有效地減少體內的病毒數量，恢復人體免疫功能。奈韋拉平是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，主要用于防治母嬰病毒傳染。因此，研究低成本高效率2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的制備方法具有重要意義。文獻(USPat. NO. 5366972 ；US Pat. NO. 5569760 ；W0,2007010352)報道的
2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)煙酸胺制備方法是以2-氨基-4-甲基卩比唳為原料，經過硝化，重氮化，氯化，鈀炭加氫還原，再氯化，縮合反應得到目標分子。而在硝化反應是會產生大量紅棕色氣體并且產生兩種異構體，從而導致后續反應處理復雜且用到貴金屬鈀，對環境造成巨大的破壞。該文獻的工藝路線如下
權利要求
1.一種如式I所示的奈韋拉平的中間體2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其特征在于包含下列步驟有機溶劑中，在無機堿或有機堿的催化下，在濃硫酸和稀硝酸的作用下，將如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶進行硝化反應，即可；其中，所述的的無機堿為氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鋅；所述的有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；
2.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲苯和/或二甲苯。
3.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的濃硫酸的質量濃度為95% 98% ;所述的濃硫酸與化合物II的摩爾比為10 I 10. 5 I。
4.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的稀硝酸的質量濃度為20% 80% ;所述的稀硝酸與化合物II的摩爾比為I. O I I. 2 I。
5.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的無機堿或有機堿的用量為化合物II的質量的O. 05 O. I倍。
6.如權利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的無機堿或有機堿的用量為化合物II的質量的O. 08 O. I倍。
7.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反應的溫度為20 80°C。
8.如權利要求I所述的合成方法，其特征在于所述的硝化反應的時間以檢測反應不再進行為止。
9.一種奈韋拉平的中間體2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法，其特征在于包含下列步驟(1)按照權利要求I 8任一項所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶；(2)將步驟(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶進行重氮化反應和水解反應，得2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)將步驟(2)所得的2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶進行羥基的氯代反應，得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)將步驟(3)所得的2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳進行硝基的還原反應，得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；(5)將步驟(4)得到的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯煙酰氯進行反應，即制得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺；
10.如權利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法包含下列步驟(1)按照按照權利要求I 8任一項所述的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法制備2-氨基-3-硝基-4-甲基卩比唳；(2)2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成將步驟(I)所得的2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶溶解在稀硫酸中，滴加亞硝酸鈉的水溶液，得到淡黃色固體，即2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶；(3)2-氯-3-硝基-4-甲基卩比唳的合成將步驟(2)所得固體，溶解在三氯氧磷中，加熱回流反應即得2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶；(4)2-氯-3-氨基-4-甲基批唳的合成將步驟(3)所得固體溶解在溶劑中，加入還原劑，加入無機酸，經后處理，收集固體；其中所述溶劑為乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇等中的一種；所選還原劑為鐵粉、鋅粉和鋁粉等金屬粉末中的一種；所選無機酸為鹽酸、硫酸、硝酸和氯化胺中的一種；(5)2-氯-N- (2-氯-4-甲基卩比唳-3-基)煙酰胺合成將步驟⑷所得固體在甲苯和無水吡啶中，和2-氯煙酰氯縮合即得2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺。
全文摘要
本發明公開了一種如式I所示的奈韋拉平的中間體2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的合成方法，其包含下列步驟有機溶劑中，在無機堿或有機堿的催化下，在濃硫酸和稀硝酸的作用下，將如式II所示的2-氨基-4-甲基吡啶進行硝化反應，即可；其中，所述的無機堿為氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鋅；所述的有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。本發明還公開了一種奈韋拉平的中間體2-氯-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)煙酰胺的合成方法。本發明的方法操作簡單、安全、收率高、成本低，極大的減少了對環境的污染，適合大規模工業生產。
文檔編號C07D213/82GK102952068SQ201110249349
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月26日 優先權日2011年8月26日
發明者邱炳開 申請人:上海思協化工科技有限公司