專利名稱：一種制備奈韋拉平的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物制藥領域，具體涉及ー種奈韋拉平的制備方法。
背景技術：
奈韋拉平(Nevirapine)，簡稱NVP，化學名稱是11 _環(huán)丙基_4_甲基_5，11_ニ氫_4_甲基-6H - ニ氫卩比唳并[3，2 - b: 2' , 3' -e] [I, 4] ニ氮雜卓_ 6 -酮,分子式.C15H14N4O,相對分子量266. 30,是由德國Boehringer Ingelheim公司研發(fā)的非核苷類HIV逆轉錄酶抑制劑。其作用機制是通過與HIV逆轉錄酶直接連接，并使此酶的催化端破裂，以阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性，從而有效減少體內(nèi)的病毒數(shù)量，恢復人體免疫功能。1996年9月奈韋拉平被美國FDA批準上市，1998年美國FDA批準擴大適應癥。奈韋 拉平是現(xiàn)在使用廣泛的治療和預防艾滋病的藥物之一，它可以透過胎盤，用于預防HIV陽性孕婦感染新生嬰兒。目前奈韋拉平的合成方法主要有三類
第一類方法將2-氯-3-吡啶腈與環(huán)丙胺置于こ醇或I-丙醇溶劑中，并加入K3PO4或三こ胺回流，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，加入氯化劑如氯化亞砜，在甲苯或THF的溶劑中回流，最后與CAPIC在こ腈中加入無水K3P04酰胺化，加入強堿如NaH或NaH-MDS在惰性溶劑如甲苯、THF中環(huán)合得奈韋拉平。該合成方法見于US6680383，優(yōu)點是避免了高壓條件，但是使用了刺激性的酰氯化試劑，對環(huán)境容易造成污染，最后ー步環(huán)合采用NaH或價格昂貴的NaH-MDS，生產(chǎn)成本高不利于大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)。第二類方法將2, 6- ニ氯-3-氨基-4-甲基卩比卩定與2_氯煙酰氯進行酰胺化，再與環(huán)丙胺在ニ甲苯溶劑中縮合，在氮氣保護下，以NaH作為催化劑，在2-甲氧基こ醚溶劑中加熱回流，最后用Pd/C進行催化脫氫脫氧得到奈韋拉平。該合成方法エ藝步驟長，副反應多，生產(chǎn)周期長，國內(nèi)研究較少，方法見于Grozinger 發(fā)表于 J. Heterocycle, chem 1995, 32 (I), 259-264。第二類方法以3_氨基-2-甲氧基-4-甲基卩比卩定為原料，與2_氯煙酰氯在こ酸こ酷和N，N- ニ異丙基こ胺在0°C酰胺化，與環(huán)丙胺在密閉容器中縮合，再在氬氣保護下放在干燥吡啶中用NaH或NaH-DMS在90°C環(huán)合得奈韋拉平。該合成方法需低溫反應，エ藝條件苛刻，實際生產(chǎn)成本高，不適合エ業(yè)化生產(chǎn)，只適合實驗室制備。自首例艾滋病(AIDS)于1981年6月被美國疾病控制中心(⑶C)確認以來，作為醫(yī)學界的一大攻克難題，嚴重威脅著人類的生命安全。據(jù)報道，我國自1985年報告第一例艾滋病，至2011年12月底累計報告感染者/病人444712例，其中病人174399例，累計死亡超過93003例。奈韋拉平作為非核苷類逆轉錄酶抑制劑中對于HIV感染的治療有著重大作用，在生產(chǎn)實踐中怎樣高收率、低污染、低成本的制備奈韋拉平一直是眾多專家學者致力研究的中心。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g以解決上述背景技術中的缺點，在借鑒國內(nèi)外先進的技術基礎上，通過反復試驗論證，提供了 ー種奈韋拉平的制備方法，該エ藝操作簡單，低污染，高收率，適合規(guī)?；a(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領域的要求。為了上述發(fā)明目的，本發(fā)明ー種奈韋拉平的制備方法，具體技術方案為
本發(fā)明所述ー種奈,拉平的制備方法，其特征在于該方法包括Knoevenagel反應、胺
化反應、銅鹽催化反應、環(huán)化四步驟。本發(fā)明以2-氯3-氨基-4-甲基吡啶為原料與2-氯煙酰氯以甲苯作溶剤，K2CO3作縛酸劑，75°C 80°C酰胺化得2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺，再與環(huán)丙胺在120 130°C縮合得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺，在甲苯溶劑中加入叔丁醇鉀閉環(huán)為奈韋拉平?！け景l(fā)明所述ー種奈韋拉平的制備方法，其特征在于該方法具體步驟為
(1)將4，4-ニ甲氧基-2- 丁酮和丙ニ腈為原料經(jīng)Knoevenagel反應，然后閉環(huán)、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基卩比卩定；
(2)在一定溫度條件下，將原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯，以甲苯作溶齊[J，K2CO3作縛酸劑，胺化得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺；
(3)在銅鹽催化的條件下，將2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺與環(huán)丙胺反應得到中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺；
(4)在堿性條件下，將中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺環(huán)化得到奈韋拉平。本發(fā)明所述ー種奈韋拉平制備方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的制備Knoevenagel反應，反應溶劑為甲苯、苯、ニ氯甲烷、DMF、THF、丙酮中的ー種或多種，優(yōu)選甲苯。本發(fā)明所述ー種奈韋拉平的制備方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯的反應條件，溫度控制具體為70°C 80°C，反應時間6 8小吋。本發(fā)明所述ー種奈韋拉平的制備方法，其特征在于N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺的制備，溶劑為四氫呋喃，催化劑為氯化亞銅，反應溫度為室溫，反應時間12 14小時。本發(fā)明所述ー種奈韋拉平的制備方法，其特征在于中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺環(huán)化的堿性條件是碳酸鉀的環(huán)境。本發(fā)明具有以下優(yōu)點
I.エ藝簡單，操作簡便，無污染。2.產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，成本低，適合規(guī)模化生產(chǎn)。3.產(chǎn)品生產(chǎn)前景好，社會效益和經(jīng)濟效益大。
具體實施例方式下面的實施可更詳細地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例(I)2, 6- ニ輕基-3-氰基-4-甲基卩比卩定的制備
在IL三頸瓶中加入氰こ酰胺(84g, Imo I)、こ酰こ酸こ酯(130g, Imo I)和甲醇(200ml)，68°C滴入氫氧化鉀(68. 4g，I. 2mol)的甲醇(200ml)溶液，2h內(nèi)滴畢，同溫回流反應8h。冷至室溫，過濾,濾液轉至3L燒瓶中，加入70°C的水(I. 2L),全溶后用濃鹽酸(80ml)酸化，析出大量白色固體。過濾，濾餅烘干，得白色粉末2，6-ニ羥基-3-氰基-4-甲基吡啶(144. 5g，96. 3% ) o(2) 2, 6- ニ氣_3_氛基-4-甲基批P定的制備 在2L高壓釜中加入2，6-ニ羥基-3-氰基-4-甲基吡啶(150g，Imo I)和三氯氧磷(485ml，5. 3mol)，減壓后加熱至130°C攪拌反應8h。反應畢將物料倒入冰水(3L)中，抽濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，得白色粉末2，6- ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(155. 8g，83. 3 % )，mp 106 107 0C o(3) 2，6- ニ氯-4-甲基_3_吡啶甲酰胺的制備
在IL三頸瓶中加入2，6-ニ氯-3-氰基-4-甲基吡啶(187g，ImoI)和濃硫(170ml,
2.8mol)，105°C攪拌反應4h后倒入冰水(I. 4L)中，攪拌下用50%氫氧化鈉溶液調(diào)至中性。過濾，濾餅經(jīng)水洗、烘干，得米色粉狀2，6-ニ氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺(195. 7g，95.4%),mp 173. 5 174. 8で。(4)2,6- ニ氯-3-氨基_4_甲基吡啶的制備
在IL三頸瓶中加入水(700ml)和氫氧化鈉(76. 3g，l. 9mol)，0 5°C攪拌滴入溴素(29. 4ml,0. 6mol)，緩慢分次加入 2，6-ニ氯-4-甲基-3-吡啶甲酰胺(102. 5g，0.5mol)。加畢緩慢升溫至70°C攪拌I. 5h，降至室溫攪拌過夜。抽濾，濾餅經(jīng)水洗、60°C烘干，得黃色針狀晶體2，6-ニ氯-3-氨基-4-甲基吡啶(82. 5g,93. 2% ),mp 81 84°C。(5) 3-氛基-4-甲基批唳的制備
在2L高壓釜中加入水(65ml)、甲醇(200ml) ,10% Pd / C (I. 2g)和2，6-ニ氯-3-氨基-4-甲基吡啶(35. 4g，0. 2moI)，減壓后緩慢通入氫氣，壓カ700kPa下升溫至70°C反應5h。過濾,濾液蒸除甲醇,剩余物用6mol / L氫氧化鉀溶液調(diào)至pH 9 10,抽濾,濾餅用熱水洗滌，濾液和洗液合并后靜置冷卻，析出白色針狀晶體。過濾，濾液用ニ氯甲烷(30ml X4)萃取，萃取液蒸干，剰余物和濾餅合并，得3-氨基-4-甲基吡啶(20. 3g，94.0%)，mp 102 104°C。(6) 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備
在IL三頸瓶中加入3-氨基-4-甲基吡啶(108g，lmol)和濃硫酸(360ml)，攪拌至澄明后升溫至40°C，30min內(nèi)緩慢滴加新鮮配制的I. 15g / ml雙氧水(105ml)，并控溫于75°C左右。加畢同溫反應6 8h。用甲苯(40mlX4)萃取，萃取液蒸干得到未反應3-氨基-4-甲基吡啶(4.9g)。水相用45%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 3，析出大量沉淀，抽濾，濾餅烘干，得黃色固體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(133. 2g，93. 4% )，mp 70 80°C。(7) 2-氯-N_(2-氯_4_甲基_3_吡啶基)煙甲酰胺的制備
在3L三頸瓶中加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(142. 5g，lmol)、甲苯(900ml)和無水吡啶(80g)，20°C攪拌滴入2-氯煙酰氯(193. 6g,l. lmol)的甲苯(600ml)溶液，約I. 5h內(nèi)加畢。繼續(xù)攪拌20min后緩慢加入水(900ml)，析出大量白色沉淀。繼續(xù)攪拌2h，過濾，濾餅60°C減壓干燥，得白色粉狀2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺(244g，86. 8% ), mp 190 192°C。(8)奈韋拉平的制備
在2L聞壓爸中加入2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-卩比唳基)煙甲酸胺(282g, lmol)、碳酸鉀(56g)、環(huán)丙胺(142. 5g，2.5mol)和四氫呋喃500ml)。135 145°C攪拌反應12 14 小吋。放冷后抽濾，濾餅用四氫呋喃(50ml X 3)洗滌，濾液及洗液合并，減壓蒸除未反應的環(huán)丙胺和(約370ml)，剩余物轉至分液漏斗中待用。另在氮氣保護下將60% NaH(152g，3.8mol)加至四氫呋喃(IL)中，130°C時滴入分液漏斗中的液體，滴加過程中控溫于145 150°C，約Ih滴畢，繼續(xù)反應Ih降溫后減壓蒸除溶劑(約800ml)，剰余物攪拌下倒入水(I. 5L)中，冷至室溫,加入環(huán)己燒(650ml)后用冰こ酸調(diào)至pH 7。繼續(xù)攪拌I. 5h,過濾,濾餅依次用水(200mlX4)和こ醇(200mlX2)洗滌，70°C減壓干燥，得淺黃色粉末即奈韋拉平(182. 3g,68. 5% ), mp 245 2470C0
權利要求
1.一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于該方法包括Knoevenagel反應、胺化反應、銅鹽催化反應、環(huán)化四步驟。
2.根據(jù)權利要求I所述ー種制備奈韋拉平的方法，其特征在于該方法具體步驟為 將4，4- ニ甲氧基-2- 丁酮和丙ニ腈為原料經(jīng)Knoevenagel反應，然后閉環(huán)、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基卩比唳； 在一定溫度條件下，將原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯，以甲苯作溶剤，K2CO3作縛酸劑，胺化得到2-氯-N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺； 在銅鹽催化的條件下，將2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)煙甲酰胺與環(huán)丙胺反應得到中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺； 在堿性條件下，將中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺環(huán)化得到奈韋拉平。
3.根據(jù)權利要求2所述的ー種制備奈韋拉平的方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的制備Knoevenagel反應，反應溶劑為甲苯、苯、ニ氯甲烷、DMF、THF、丙酮中的ー種或多種，優(yōu)選甲苯。
4.根據(jù)權利要求2所述的ー種制備奈韋拉平的方法，其特征在于2-氯3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯的反應條件，溫度控制具體為70°C 80°C，反應時間6 8小吋。
5.根據(jù)權利要求2所述的ー種制備奈韋拉平的方法，其特征在于N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺的制備，溶劑為四氫呋喃，催化劑為氯化亞銅，反應溫度為室溫，反應時間12 14小時。
6.根據(jù)權利要求2所述ー種制備奈韋拉平的方法，其特征在于中間體N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-環(huán)丙胺基煙酰胺環(huán)化的堿性條件是碳酸鉀的環(huán)境。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種奈韋拉平的制備方法，該發(fā)明方法通過Knoevenagel反應、胺化反應、銅鹽催化反應、環(huán)化四步驟得到奈韋拉平。本方法工藝簡單，操作簡便，適合現(xiàn)代企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，制備所得奈韋拉平對于醫(yī)藥領域的發(fā)展有著重要的影響，擁有巨大的經(jīng)濟價值和社會價值。
文檔編號C07D471/14GK102952133SQ20121049273
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月28日 優(yōu)先權日2012年11月28日
發(fā)明者楊述, 朱敏, 吳健民 申請人:康普藥業(yè)股份有限公司