專利名稱：塞來昔布及其制備方法
技術領域：
本發明涉及塞來昔布生產領域，特別地，涉及一種塞來昔布制備方法。此外，本發明還涉及一種按上述方法制備的塞來昔布。
背景技術：
塞來昔布是一種新型抗炎藥，用于治療類風濕性關節炎和骨關節炎，可特異性作用于C0X-2 (II型環氧脂酶)，其化學名為4-[5- (4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氫-吡唑-1-基]苯磺酰胺，由美國西爾藥廠研制開發。該藥避免了傳統非甾體抗炎藥因同時抑制COX-KI型環氧脂酶)易產生嚴重胃腸道副作用的問題，上市后迅速在世界范圍得到應用。關于塞來昔布的合成，W097/11704公開了其合成方法，以對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯在甲醇鈉的催化下進行Claison縮合，得到中間體1- -甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。然后該中間體與對磺酰胺基苯胼鹽酸鹽在乙醇中脫水環合而得到塞來昔布。該工藝流程如下所示。
權利要求
1.一種塞來昔布制備方法，包括以下步驟5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑和4-鹵苯磺酰胺混合后溶入第二有機溶劑中，再加入堿和催化劑發生偶聯反應后得到塞來昔布；其特征在于，所述5- (4-甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑按以下步驟制備1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮和水合胼混合溶于第一有機溶劑，加熱發生脫水成環反應得到5- -甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑粗品；2)所述粗品經提純步驟后得到5- -甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述水合胼與所述1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮按摩爾比為0.8 1.5 1混合。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述5- -甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑粗品的提純步驟為將所述5- -甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑粗品投入乙酸乙酯和石油醚的混合溶液中，進行重結晶。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述5- -甲基苯基)-3-三氟甲基-IH-吡唑和4-鹵苯磺酰胺按摩爾比為1 2 1混合。
5.根據權利要求1述的方法，其特征在于，所述4-鹵苯磺酰胺為4-碘苯磺酰胺或4-溴苯磺酰胺。
6.根據權利要求1述的方法，其特征在于，所述偶聯反應100 120°C下反應6 9h。
7.—種權利要求1 6中任一項所述方法制得的塞來昔布。
全文摘要
本發明提供了一種塞來昔布及其制備方法，塞來昔布的制備方法包括以下步驟5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑和4-鹵苯磺酰胺混合后溶入第二有機溶劑中，再加入堿和催化劑發生偶聯反應后得到塞來昔布；5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑按以下步驟制備1)1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有機溶劑，加熱發生脫水成環反應得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑粗品；2)粗品經提純步驟后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。本發明提供的制備方法能有效地降低塞來昔布中區域異構體的含量，顯著提高產品質量，產率可高達81.3％，而且其中的區域異構體含量0.01％。
文檔編號C07D231/12GK102558056SQ20121000402
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月6日 優先權日2012年1月6日
發明者張慶華, 徐廣宇 申請人:湖南方盛制藥股份有限公司