專利名稱：治療細(xì)胞增殖疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及細(xì)胞增殖疾病如癌癥的治療。更具體地涉及用于治療細(xì)胞增殖疾病如癌癥的酪氨酸磷酸化抑制劑和酪氨酸磷酸化抑制劑樣化合物，合成這些化合物的方法，以及應(yīng)用這些化合物的治療方法。
背景技術(shù)：
AG490是抑制Jak2/Stat3信號發(fā)放的激酶抑制劑。用AG490靶向抑制Jak/Stat 通路可抑制腫瘤細(xì)胞生長并增加對細(xì)胞凋亡刺激的敏感性；因此，該通路的抑制劑可能是癌癥治療的潛在治療法(Catlett-Falcone 等，1999 ;Alas 和 Bonavida, 2003 ;Burdelya 等， 2002)。因為IL-6通過STAT3的磷酸化來促進(jìn)某些癌細(xì)胞系的存活和增殖(Bharti等， Verma等，Kerr等)，激酶抑制劑類似于AG490,具有作為抗癌藥物的可能性。AG490結(jié)構(gòu)上分類為酪氨酸磷酸化抑制劑。美國專利6，596，828B2和美國專利申請2003/0013748描述了結(jié)構(gòu)類似AG490的化合物。然而，AG490在動物試驗中活性有限，必須施用高濃度( 50到100 μ Μ)以抑制 Jak2/Stat3信號發(fā)放和實現(xiàn)抗腫瘤作用，AG490的這種低效能不足以保證該化合物治療癌癥的臨床效果(Burdelya等，2002 ;Meydan等，1996 ;Constantin等，1998)。因此，需要在低治療濃度下通過類似的機(jī)制具有強(qiáng)抗增殖作用的治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供與AG490相比具有改進(jìn)的藥理特征(例如，效能增加)的化合物， 克服技術(shù)上的限制；這些化合物在低濃度( ΙμΜ)下阻斷IL-6介導(dǎo)的Stat3活化，并快速抑制c-myc原癌基因的表達(dá)，在許多惡性腫瘤中原癌基因常常過量表達(dá)、重排或突變 (Hallek等，1998 ;SeIvanayagam等,1988 ;Jernberg-Wiklund等，1992 ；Kuehl 等，1997)。此外，本發(fā)明化合物還可在c-myc過量表達(dá)腫瘤細(xì)胞中伴隨其c-myc下調(diào)活性來誘導(dǎo)凋亡。本發(fā)明涉及可用作抗腫瘤和/或化學(xué)治療藥物的化合物，合成這些化合物的方法，以及使用這些化合物治療癌癥患者的方法。本發(fā)明的一方面涉及具有以下化學(xué)通式的化合物
權(quán)利要求
1.ー種具有以下化學(xué)通式的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，R2是H。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是硝基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是鹵素。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是氯。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，\、\、1。和ん是氫。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，X5是具有1-4個碳原子的低級烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在干，X5是甲基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
13.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
14.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
15.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
16.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
17.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求1-16中任一項所述的化合物在制備用于治療對象的細(xì)胞增殖疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述對象是哺乳動物。
20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述哺乳動物是人。
21.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第一化合物包含在藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或運載體中。
22.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞增殖疾病是癌。
23.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌是黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺癌、肝癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、血癌、腦癌、皮膚癌、眼癌、舌癌、膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、乳房癌、胰腺癌、腎癌、骨癌、睪丸癌、卵巢癌、間皮瘤、宮頸瘤、胃腸癌、淋巴瘤、結(jié)腸癌或膀胱癌。
24.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞增殖疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纖維瘤、血管閉塞、再狹窄、動脈硬化、 瘤前病變、原位癌、口腔毛狀白斑或銀屑病。
25.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，在所述對象的細(xì)胞中stat3活性降低。18所述的應(yīng)用,其特征在于,在所述對象的細(xì)胞中c-myc表達(dá)減少。 18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第一化合物與治療相關(guān)量的第二化
26.如權(quán)利要求
27.如權(quán)利要求合物聯(lián)合給予。
28.如權(quán)利要求
29.如權(quán)利要求基因療法聯(lián)合給予。27所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第二化合物是抗癌化合物。18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述第一化合物與外科手術(shù)、放射療法或
全文摘要
本發(fā)明涉及治療細(xì)胞增殖疾病如癌癥的化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明化合物作為激酶抑制劑具有明顯效能，可下調(diào)c-myc和抑制癌細(xì)胞系的生長和存活。
文檔編號C07D213/61GK102603565SQ201210023339
公開日2012年7月25日 申請日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者A·列維茨基, I·福克特, M·塔爾帕茲, N·多納托, S·希曼斯基, W·普里伯 申請人:得克薩斯州大學(xué)系統(tǒng)董事會