專利名稱：3-氧代-3,4-二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途。
背景技術：
3-氧代-3 ,4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨(Tl 105)和6_氟_3_氧代-3,4- 二氫_2_吡嗪甲酰氨(T705)，以及Tl 105的核苷衍生物(Tl 106)(結構見圖I)是一類病毒的RNA聚合酶的抑制劑，具有較好抗病毒作用。據報道，T705單獨使用或與神經氨酸酶抑制劑聯合使用，有很好的對抗流感病毒作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007,Vol.51, No. 3,845-851 !Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,126-133, PCT專利W02000010569)。T1105在體內和體外模型中表現出非常好的對抗口蹄疫病毒的作用(PCT專利W020071139081)。此外T705和T1106對其它RNA病毒所致疾病也有很好的療效。例如，T705對小鼠模型的西方型馬腦炎有治療作用(Antiviral Research82(2009) 169-171) ;T705 和 T1106 對倉鼠的黃熱病有治療作用(Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，2009，202-209) ;T705在體內和體外對沙粒病毒和布尼亞病毒感染引起的疾病有治療作用(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007,3168-3176)。T705對被西尼羅病毒感染的嚙齒類動物有治療作用(Antiviral Research 80(2008)377-379)；T705 對靜脈病毒感染有治療作用(Antiviral Research 86(2010) 121-127)。
權利要求
1.式I所示的化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，
2.根據權利要求I所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，其中， 所述(Cu烷基酰氧基)-CV6烷基為(Cu烷基酰氧基)-亞甲基或((V6烷基酰氧基)-乙基; 所述I-((V6燒基酰氧基)-Cu燒基為I-((V6燒基酰氧基)-亞甲基或I-((V6燒基酰氧基)-乙基。
3.根據權利要求I所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，其中， 其滿足如下的(I)-(3)任一項或多項 (1)R1為氫或氟； (2)R2為氫、乙酰氧基-亞甲基、或2-四氫呋喃基； (3)R3為氫、乙酰氧基-亞甲基、羥甲基、2-四氫呋喃基、新戊酰氧基-亞甲基、丁酰氧基-亞甲基、異丁酰氧基-亞甲基、乙酰氧基-亞甲基。
4.根據權利要求I所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，其選自 N-[(乙酰氧基)-亞甲基]-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 4-[(乙酰氧基)-亞甲基]-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6-氟-4-[(乙酰氧基)-亞甲基]-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6_氟-4-(羥甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， N-(四氫呋喃-2-基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 4-(四氫呋喃-2-基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， N，4- 二 -(四氫呋喃-2-基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6-氟-N-(四氫呋喃-2-基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6-氟-4-(四氫呋喃-2-基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6-氟-4-(新戊酰氧基亞甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨， 6-氟_4-(正丁酰氧基亞甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨，.6-氟-4-(異丁酰氧基亞甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨，和 .6_氟-4-[1-(乙酰氧基)_乙基]-3-氧代_3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨， 以及其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物。
5.一種藥物組合物，其包含權利要求I至4中任一項所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其還包含藥學上可接受的載體或輔料；具體地，所述藥物組合物為固體制劑、注射劑、外用制劑、噴劑、液體制劑、或復方制劑。
7.權利要求I至4中任一項所述的式I化合物的制備方法，包括如下的方法(I)_(5)中的任一方法所述的步驟 方法(I) 在非質子有機溶劑中，并且在有機堿或無機堿的存在下，使6-&-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨與鹵代甲基羧酸酯得到相應的N-[ ((V6烷基酰氧基)-亞甲基)]-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨或4- [ (C1^6烷基酰氧基)-亞甲基)]-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰氨，與I-鹵代Cu烷基基羧酸酯反應，得到相應的Ν-[1-((；_6烷基酰氧基)_乙基]_3_氧代-3,4- 二氫-2-卩比嗪甲酸氨或4-[1-((^_6燒基酸氧基)-乙基]-3_氧代-3,4-二氫-2-吡嗪甲酰氨，
8.根據權利要求7所述的制備方法，其中，方法(I)-(5)中 所述的非質子有機溶劑選自二氯甲烷、DMF、乙腈、DME、以及THF中的一種或多種； 所述有機堿選自三乙胺、DBU>以及二異丙基乙胺中的一種或多種； 所述無機堿為碳酸鉀或碳酸銫； 所述鹵代為氟、氯、溴或碘取代。
9.根據權利要求7或8所述的制備方法，其中， 方法(3)中，所述2-(V6烷氧基四氫呋喃為2-叔丁氧基四氫呋喃； 方法(4)中，所述路易氏酸選自SnCl4JiCl4、以及叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯；優選 SnCl4。
10.權利要求I至4中任一項所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物或者權利要求5或6所述的藥物組合物在制備抗病毒藥物中的用途。
11.根據權利要求10所述的用途，其中，所述病毒為RNA病毒；具體地,為流感病毒(Influenza Virus)、HCV 病毒(Hepatitis CVirus)、布尼亞病毒(Bunyavirus)、白令病毒(Phlebovirus)、口蹄疫病毒(Foot and Mouth Disease Virus),西尼羅病毒(WestNilevirus)、沙粒病毒(Arenavirus)、西方馬腦炎病毒(Western Equine EncephalitisVirus)、或黃熱病病毒(Yellow Fever Virus);具體地，所述流感病毒為甲I(HlNl)亞甲型流感病毒。
12.權利要求I至4中任一項所述的式I化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物或者權利要求5或6所述的藥物組合物在制備治療和/或哺乳動物口蹄疫的藥物中的用途；具體地，所述哺乳動物為偶蹄動物；具體地，所述偶蹄動物為豬、牛、或羊。
全文摘要
本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途。具體地，本發明涉及式I所示的化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，其中，R1為氫或鹵素；R2和R3獨立地選自氫、(C1-6烷基酰氧基)-C1-6烷基、1-(C1-6烷基酰氧基)-C1-6烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、以及羥基或鹵素取代的C1-6烷基；所述鹵素選自氟、氯、溴、以及碘，并且當R2和R3同時為氫時，R1不能為氫或氟。式I化合物在體內可轉化為相應的6-R1-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨而發揮抗病毒作用。與原型藥物6-R1-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨相比，式I化合物具有生物利用度高、體內作用時間長等優點。式I
文檔編號C07D241/24GK102617491SQ20121007298
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月19日 優先權日2011年7月1日
發明者周辛波, 張天宏, 張振清, 李松, 李行舟, 王曉奎, 王莉莉, 肖軍海, 趙國明, 鄭志兵, 鐘武 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所