專利名稱：一種7-去氫膽固醇的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，涉及一種7-去氫膽固醇制備方法。
背景技術：
維生素D3是人和家畜、家畜生長、繁育、維持生命和保持健康必不可少的脂溶性維生素，它的主要作用是調節鈣磷代謝，促進腸內鈣磷吸收和骨質鈣化，維持血鈣和血磷的平衡。維生素D3的主要應用在藥物制劑、食品添加劑和飼料添加劑等3個方面，作為藥物制齊U，在臨床上主要用于治療佝僂病、軟骨病、骨質疏松、甲狀腺機能減退等病癥；作為食品飲料添加劑，它可添加于牛奶、乳制品、餅干、糖果和各種飲料中，用于預防維生素D缺乏癥；維生素D3作為家畜和家禽的飼料添加劑，可增加肉、蛋、奶的產量，并可提高其營養價值。目前，全世界年產維生素D3 6000_8000t，主要由少數發達國家生產。世界上每年 對維生索D3需求超過lOOOOt，我國每年維生素D3用量在4000t以上，有調查資料表明我國對維生素D3的需求將很快超過5000t。目前我國的維生素D3以飼料添加劑行業用量最大。維生素D3的生產關鍵在于其前體7 —去氫膽固醇的生產，7—去氫膽固醇的產量和產品質量很大程度能夠決定維生素D3的情況。現有的合成方法有以下幾種(1)以膽固醇為原料經酯化，氧化鋯或者乙酸鈷等氧化劑氧化，再經還原、消除得到目標產物。(2)以6-烯膽甾醇為原料，用4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5- 二酮來保護6位上的雙鍵，再用NaHC03及Jone’ S試劑氧化，然后用硼氫化鈉還原，水解后得到7-脫氫膽固醇。(3)生物合成法合成，如以7-烯膽留烷醇為原料合成目標產物，上述方法產率普遍不高。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明提供一種7-去氫膽固醇的制備方法，能有效減少副廣品種類，提聞廣品收率。為了實現上述目的，本發明的技術方案是一種7-去氫膽固醇制備方法，其特征是包括如下步驟
1)將膽固醇與苯甲酰氯進行酯化反應，制得膽固醇苯甲酸酯；
2)將膽固醇苯甲酸酯與溴化物進行定位溴化反應，制得7-溴代膽固醇苯甲酸酯；
3)將7-溴代膽固醇苯甲酸酯與吡啶進行去溴化反應，制得7-去氫膽固醇苯甲酸酯；
4)將7-去氫膽固醇苯甲酸酯與氫氧化鉀進行水解皂化反應，制得目標產物7-去氫膽固醇；
進一步，所述步驟2)中參與溴化反應的溴化物為N-溴化丁二酰亞胺，簡稱NBS ；進一步，所述步驟I)中進行酯化反應的物料摩爾比是膽固醇乙酰氯1:0. 9-1:1. 9，反應時間為 6-12h，溫度為 90-1IO0C ；
進一步，所述步驟2)中進行溴化反應的物料摩爾比是膽固醇苯甲酸酯N-溴化丁二酰亞胺1:0. 9— I: I. 6，反應時間為2-6h，溫度為75-90°C ；進一步，所述步驟3)中進行去溴化反應的物料比是7_溴代膽固醇苯甲酸酯吡啶1:1.0-1:1. 7，反應時間為 2-4h，溫度為 65-850C ；
進一步，所述步驟4)中進行水解皂化反應的物料比是7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀I: I. O— 1:1. 9，反應時間為2-4h，溫度為60-80 0C ο本發明的有益效果是該工藝高定位溴化反應采用溴化劑N-溴化丁二酰亞胺(NBS)作為溴化劑，該溴化劑具有高定位、活性溴含量高、貯存穩定性好、使用經濟等優點。應用該溴化劑使得制備過程中副反應少、且副產物少，省去了許多除去溴化副產物的步驟；且該工藝的摩爾濃度配比使該工藝的目標產物收率顯著提高。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明。實施例I
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:1. 5
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實施方案如下
將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WMe(g) : V苯(ml) V tK (ml)=l
4 I ]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至95°C，在該溫度下酯化反應8h ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機溶劑，冷卻后析出粗產品。用無水乙醇重結晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:1. 5
反應釜中通氮氣保護，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至84°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發劑，反應4h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。3)去溴化反應
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.5
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優化后，反應時間為3h，溫度為78 °C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇物料摩爾比7-去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.5
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇，反應時間為3h，溫度為78 °C，得7-去氫膽固醇。實施例2
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:0. 9
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實施方案如下
將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WB_(g) V苯(ml) (ml)=l 4 1]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至90°C，在該溫度下酯化反應IOh ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機溶劑，冷卻后析出粗產品。用無水乙醇重結晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:0.9
反應釜中通氮氣保護，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至78°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發劑，反應3h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。3)去溴化反應
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.0
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優化后，反應時間為2h，溫度為85°C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇 物料摩爾比7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.0
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇，反應時間為2h，溫度為80°C，得7-去氫膽固醇。實施例3
I、一種7-去氫膽固醇制備方法，包括如下步驟
I)酯化反應
膽固醇+苯甲酰氯一膽固醇苯甲酸酯 物料摩爾比膽固醇苯甲酰氯1:1.9
膽固醇苯甲酯的合成分兩步進行，一是苯甲酰氯的合成，二是以苯甲酰氯和膽固醇為原料合成膽固醇苯甲酸酯。具體實施方案如下將新蒸的氯化亞砜在室溫下與苯甲酸在50±5°C反應Ih (氯化亞砜與苯甲酸的摩爾比為I. 05 1)，然后升溫到90°C，反應2h。常壓蒸出過量的氯化亞砜，再減壓蒸出苯甲酰氯，作為下一步反應的原料。將膽固醇溶解于干燥的苯中，加入吡啶[WB@s(g) V苯(ml) (ml)=l 4 I ]，再加入苯甲酰氯，在室溫下反應15分鐘，然后緩緩加熱，升溫至105°C，在該溫度下酯化反應6h ;冷卻后加入與苯等體積INHCl溶液，分出有機層，水層用無水乙醚萃取三次。合并有機層和乙醚萃取液，用無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚、苯等有機溶劑，冷卻后析出粗產品。用無水乙醇重結晶2-3次，獲白色晶體，即膽固醇苯甲酸酯。2)溴化反應膽固醇苯甲酸酯+NBS —7-溴代膽固醇苯甲酸酯物料摩爾比膽固醇苯甲酸酯=NBS 1:1.6
反應釜中通氮氣保護，四氯化碳做溶劑，加入膽固醇苯甲酸酯，加熱至90°C，分次加入NBS，加入少許偶氮二異丁腈做引發劑，反應6h，過濾，用乙醇洗，即得7-溴代膽固醇苯甲酸酯。 3)去溴化反應
7-溴代膽固醇苯甲酸酯+吡啶一7-去氫膽固醇苯甲酸脂 物料摩爾比7_溴代膽固醇苯甲酸酯卩比啶1:1.7
7-溴代膽固醇苯甲酸酯和吡啶在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇苯甲酸脂，優化后，反應時間為4h，溫度為65°C，得7-去氫膽固醇苯甲酸脂。4)水解阜化反應
7-去氫膽固醇苯甲酸脂+氫氧化鉀一7-去氫膽固醇 物料摩爾比7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.9
7-去氫膽固醇苯甲酸脂和氫氧化鉀在乙醇中反應生成7-去氫膽固醇，反應時間為4h，溫度為600C，得7-去氫膽固醇。通過創新工藝，目標產品的收率達到了 60%，比其他廠家50%的收率提高了 10%。產品含量達到了 98%，比現有工藝含量95%提高了 3%。為社會提供了優質的維生素原料，有明顯的經濟和社會效益。凡在不脫離本發明核心的情況下做出的簡單的變形或修改均落入本發明的保護范圍。
權利要求
1.一種7-去氫膽固醇制備方法，其特征是包括如下步驟 1)將膽固醇與苯甲酰氯進行酯化反應，制得膽固醇苯甲酸酯； 2)將膽固醇苯甲酸酯與溴化物進行定位溴化反應，制得7-溴代膽固醇苯甲酸酯； 3)將7-溴代膽固醇苯甲酸酯與吡啶進行去溴化反應，制得7-去氫膽固醇苯甲酸酯； 4)將7-去氫膽固醇苯甲酸酯與氫氧化鉀進行水解皂化反應，制得目標產物7-去氫膽固醇。
2.根據權利要求I所述的I-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟2)中參與溴化反應的溴化物為N-溴化丁二酰亞胺，簡稱NBS。
3.根據權利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟I)中進行酯化反應的物料摩爾比是膽固醇苯甲酰氯 1:0. 9-1:1. 9，反應時間為6-12h，溫度為90-110°C。
4.根據權利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟2)中進行溴化反應的物料摩爾比是膽固醇苯甲酸酯N-溴化丁二酰亞胺1:0. 9 —1:1. 6，反應時間為2-6h,溫度為 75-90°C。
5.根據權利要求I所述的7-去氫膽固醇制備方法，其特征是所述步驟3)中進行去溴化反應的物料比是7_溴代膽固醇苯甲酸酯吡啶I: I. 0—1:1. 7，反應時間為2-4h，溫度為 65-85 °C。
6.根據權利要求I所述的7-去氫膽固醇的制備方法，其特征是所述步驟4)中進行水解皂化反應的物料比是7_去氫膽固醇苯甲酸酯氫氧化鉀1:1.0 —1:1. 9，反應時間為2_4h，溫度為 60-80°C。
全文摘要
本發明公開了一種7-去氫膽固醇制備方法，該方法包括酯化、溴化、去溴化、皂化水解四個步驟。本發明在溴化反應過程中，選擇了具有高定位、活性溴含量高、貯存穩定性好、使用經濟等優點的溴化劑---N-溴化丁二酰亞胺(NBS)。應用該溴化劑使得制備過程中副反應少、且副產物少，省去了許多除去溴化副產物的步驟；且該工藝的摩爾濃度配比使該工藝的目標產物收率顯著提高。
文檔編號C07J9/00GK102702295SQ201210163040
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優先權日2012年5月24日
發明者薛家祿, 馬志軍 申請人:河南利偉生物藥業股份有限公司