專利名稱：一種3,5-二溴-4-(5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，屬于化學合成技術領域。
背景技術：
3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸類化合物是一種新型的甲狀腺受體配基，它可以用于治療心律不齊，甲狀腺毒癥，亞臨床甲狀腺機能亢進以及肝臟疾病。專利W02007128492A1, W02009080835A1, CN99815057. 6都報道了該類化合物在作為一種新型的甲狀腺受體化合物在治療相關疾病中的作用。
文獻W002062780A2報道的合成3，5_ 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的方法是用3，5-二溴-4- (4-甲氧基苯氧基)苯乙酸甲酯為原料，通過硝化，氨基取代，成環等反應得到目標產物，該反應路線以較為復雜昂貴的起始原料，三步反應的總收率為32%。基于現有技術的上述情況，申請人作出本發明。

發明內容
本發明旨在提供一種通過原料簡單易得且收率高的3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法。本發明采取的技術方案如下
一種3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以對硝基氟苯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，經取代反應得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯經溴代得到2-(3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再經還原得到2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)經氨基保護、硝化得到2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再經酯化還原得到2-(3，5- 二溴-4-(3, 4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成環水解得到3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸。進一步設置在于，包括以下步驟
(1):化合物2(2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
在碳酸鉀的存在下，對硝基氟苯和對羥基苯乙酸甲酯70-80°C反應3-4小時，羥基苯乙酸甲酯和對硝基氟苯的物質的量比為I :1. 2-1. 5 ;對硝基氟苯和碳酸鉀的物質的量比是I: I. 5-3，得到化合物2用乙醇溶劑重結晶；
(2):化合物3(2-(3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將制備的化合物2和溴進行反應得到化合物3，化合物2和溴的物質的量比是1 :8-12，反應產物用二氯甲烷或氯仿萃取；
(3):化合物4(2-(3, 5- 二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將化合物3和鐵粉在室溫中進行反應制備化合物4 ;化合物3和鐵粉的物質的量比是1:4-9；
(4):化合物5(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將化合物4和氯甲酸甲酯、吡啶反應制備化合物5，化合物4和氯甲酸甲酯的物質的量比是I: I. 2-1. 6，化合物4和吡啶的物質的量比是I: I. 5-3 ；
(5):化合物6(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧擬基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
漿制備的化合物5與發煙硝酸反應制備化合物6，化合物5和發煙硝酸的物質的量比是1:9-12，反應在室溫下進行3-5小時；
(6):化合物7(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸)的合成；
將制備的化合物6在回流條件下進行水解反應得化合物7，反應溫度控制在60-90°C之 間；
(7):化合物8(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成； 將化合物7和甲醇在鹽酸的存在下進行反應，制備化合物8，化合物7和鹽酸的物質的
量比是I 10-18 ；
(8):化合物9(2-(3，5-二溴-4-(3，4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將化合物8與鐵粉進行反應制備化合物9，化合物8和鐵粉的物質的量比是1:4-10，反應在80 95°C中進行，反應時間為6-10小時；
(9):化合物10(3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸甲酯)的合成；
將制備的化合物9在過量的甲酸中，回流反應1-3小時，制備化合物10 ；
(10):化合物11(3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸)的合成；
將化合物10和氫氧化鋰進行反應，制備化合物11，化合物10和氫氧化鋰的物質的量比是1:9-15，反應為室溫反應10-15小時。進一步設置在于，包括以下步驟
(1):化合物2(2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將40g、0. 28 mol的對硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室溫下加入38 g、
O.23mol的對羥基苯乙酸甲酯和90g的碳酸鉀；然后將反應液加熱到75°C并攪拌3小時；冷卻至室溫，濾液導入到I. 2 L的冰水中，將固體過濾出來，并干燥得到粗產物，用乙醇重結晶得到黃色固體60 g化合物2 ;
(2):化合物3(2-(3, 5- 二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟I制備的60g化合物2溶解在熱的200ml氯仿中，加入8g FeBr2，然后將110 ml
溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流過夜；冷卻后反應液導入到飽和的NaHSO3水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到40g白色的化合物3，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(3):化合物4(2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 取步驟2制備的40g化合物3溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g鐵粉，
室溫下反應3h ;然后將反應液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，經過過濾濃縮得到38g化合物4，產物不經純化，直接用于下一步反應； (4):化合物5(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將步驟3制備的38g化合物4溶于200 ml 二氯甲烷中，再加入15g吡啶，將12g的氯甲酸甲酯溶于50ml的二氯甲烷中，然后在0°C下滴加到反應液中，室溫反應2小時后，將反應液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，過濾并干燥濃縮得到化合物5，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(5):化合物6(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧擬基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
將步驟4制備的40g的化合物5溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的發煙硝酸，室溫反應3小時后，反應液倒入到4L的冰水中，過濾得到44g的化合物6，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(6):化合物7(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸)的合成； 將步驟5制備的的44g化合物6溶于2. 5L的甲醇中，然后加入850ml的質量分數15%
的NaOH水溶液，回流反應3小時后,冷卻至室溫,用稀鹽酸中和,然后用乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到38g化合物7，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(7):化合物8(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟6制備的得到的38g化合物7溶于2.5 L的甲醇中，然后加入35 ml濃鹽酸，
回流反應3小時，冷卻至室溫，過濾得到黃色固體產品24g化合物8，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(8):化合物9(2-(3，5-二溴-4-(3，4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成。將步驟7制備的得到24g化合物8溶于IOOOml的乙酸中，然后加入15g鐵粉，在90 95°C下反應7小時，減壓蒸餾回收醋酸，將剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取產物，干燥濃縮得到23g化合物9，產物不經純化，直接用于下一步反應；
(9):化合物10(3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸甲酯)的合成；
將步驟8制備的的23g化合物9粗產物溶于300ml的甲酸中，回流2小時，然后除去溶 齊U，再將剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得到23g白色固體化合物10 ；
(10):化合物11(3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸)的合成；
將步驟9制備的23g化合物10溶于200ml的四氫呋喃中，然后加入22g氫氧化鋰水溶液，室溫反應過夜，除去溶劑，用2N的鹽酸調節pH=2，過濾得到黃色固體，然后將該粗產品在乙醇中重結晶得到20g白色固體化合物11。本發明涉及的化學反應式如下
權利要求
1.一種3，5-二溴-4-(5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟以對硝基氟苯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，經取代反應得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯經溴代得到2-(3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再經還原得到2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)經氨基保護、硝化得到.2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再經酯化還原得到2-(3，5- 二溴-4-(3, 4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成環水解得到3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸。
2.根據權利要求I所述的一種3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1):化合物2(2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 在碳酸鉀的存在下，對硝基氟苯和對羥基苯乙酸甲酯70-80°C反應3-4小時，羥基苯乙酸甲酯和對硝基氟苯的物質的量比為I :1. 2-1. 5 ;對硝基氟苯和碳酸鉀的物質的量比是 I: I. 5-3，得到化合物2用乙醇溶劑重結晶； (2):化合物3(2-(3, 5- 二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將制備的化合物2和溴進行反應得到化合物3，化合物2和溴的物質的量比是1 :.8-12，反應產物用二氯甲烷或氯仿萃取； (3):化合物4(2-(3, 5- 二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將化合物3和鐵粉在室溫中進行反應制備化合物4 ;化合物3和鐵粉的物質的量比是1:4-9； (4):化合物5(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將化合物4和氯甲酸甲酯、吡啶反應制備化合物5，化合物4和氯甲酸甲酯的物質的量比是I: I. 2-1. 6，化合物4和吡啶的物質的量比是I: I. 5-3 ； (5):化合物6(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧擬基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 漿制備的化合物5與發煙硝酸反應制備化合物6，化合物5和發煙硝酸的物質的量比是.1:9-12，反應在室溫下進行3-5小時； (6):化合物7(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸)的合成； 將制備的化合物6在回流條件下進行水解反應得化合物7，反應溫度控制在60-90°C之間； (7):化合物8(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成； 將化合物7和甲醇在鹽酸的存在下進行反應，制備化合物8，化合物7和鹽酸的物質的量比是I 10-18 ； (8):化合物9(2-(3，5-二溴-4-(3，4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將化合物8與鐵粉進行反應制備化合物9，化合物8和鐵粉的物質的量比是1:4-10，反應在80 95°C中進行，反應時間為6-10小時； (9):化合物10(3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸甲酯)的合成； 將制備的化合物9在過量的甲酸中，回流反應1-3小時，制備化合物10 ；(10):化合物11 (3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸)的合成； 將化合物10和氫氧化鋰進行反應，制備化合物11，化合物10和氫氧化鋰的物質的量比是1:9-15，反應為室溫反應10-15小時。
3.根據權利要求I所述的一種3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1):化合物2(2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將40g、0. 28 mol的對硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室溫下加入38 g、O.23mol的對羥基苯乙酸甲酯和90g的碳酸鉀；然后將反應液加熱到75°C并攪拌3小時；冷 卻至室溫，濾液導入到I. 2 L的冰水中，將固體過濾出來，并干燥得到粗產物，用乙醇重結晶得到黃色固體60 g化合物2 ; (2):化合物3(2-(3，5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟I制備的60g化合物2溶解在熱的200ml氯仿中，加入8g FeBr2，然后將110 ml溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流過夜；冷卻后反應液導入到飽和的NaHSO3水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和飽和食鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到40g白色的化合物3，產物不經純化，直接用于下一步反應； (3):化合物4(2-(3，5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 取步驟2制備的40g化合物3溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g鐵粉，室溫下反應3h ;然后將反應液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，經過過濾濃縮得到38g化合物4，產物不經純化，直接用于下一步反應； (4):化合物5(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟3制備的38g化合物4溶于200 ml 二氯甲烷中，再加入15g吡啶，將12g的氯甲酸甲酯溶于50ml的二氯甲烷中，然后在0°C下滴加到反應液中，室溫反應2小時后，將反應液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，過濾并干燥濃縮得到化合物5，產物不經純化，直接用于下一步反應； (5):化合物6(2-(3，5-二溴-4-(4-((甲氧擬基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟4制備的40g的化合物5溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的發煙硝酸，室溫反應3小時后，反應液倒入到4L的冰水中，過濾得到44g的化合物6，產物不經純化，直接用于下一步反應； (6):化合物7(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸)的合成； 將步驟5制備的的44g化合物6溶于2. 5L的甲醇中，然后加入850ml的質量分數15%的NaOH水溶液，回流反應3小時后,冷卻至室溫,用稀鹽酸中和,然后用乙酸乙酯萃取,飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到38g化合物7，產物不經純化，直接用于下一步反應； (7):化合物8(2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3，5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟6制備的得到的38g化合物7溶于2.5 L的甲醇中，然后加入35 ml濃鹽酸，回流反應3小時，冷卻至室溫，過濾得到黃色固體產品24g化合物8，產物不經純化，直接用于下一步反應；(8):化合物9(2-(3，5-二溴-4-(3，4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成； 將步驟7制備的得到24g化合物8溶于IOOOml的乙酸中，然后加入15g鐵粉，在90 95°C下反應7小時，減壓蒸餾回收醋酸，將剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取產物，干燥濃縮得到23g化合物9，產物不經純化，直接用于下一步反應； (9):化合物10(3，5- 二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸甲酯)的合成； 將步驟8制備的的23g化合物9粗產物溶于300ml的甲酸中，回流2小時，然后除去溶齊U，再將剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得到23g白色固體化合物10 ； (10):化合物11(3，5-二溴-4- (5-苯并咪唑氧基)苯乙酸)的合成； 將步驟9制備的23g化合物10溶于200ml的四氫呋喃中，然后加入22g氫氧化鋰水溶液，室溫反應過夜，除去溶劑，用2N的鹽酸調節pH=2，過濾得到黃色固體，然后將該粗產品在乙醇中重結晶得到20g白色固體化合物11。
全文摘要
本發明公開了一種3,5-二溴-4-(5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制備方法，屬于化學合成技術領域，包括以下步驟以對硝基氟苯和對羥基苯乙酸甲酯為原料，經取代反應得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯經溴代得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再經還原得到2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)經氨基保護、硝化得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再經酯化還原得到2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成環水解得到3,5-二溴-4-(5-苯并咪唑氧基)苯乙酸。本發明具有原料簡單易得且收率高的優點。
文檔編號C07D235/06GK102718718SQ20121017410
公開日2012年10月10日 申請日期2012年5月31日 優先權日2012年5月31日
發明者沈永淼 申請人:紹興文理學院