專利名稱：7-取代的3-烷基-3h-異苯并呋喃-1-酮衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及7-取代的3-烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物的新制備方法、其在不含副產物的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物的制備中作為中間體的用途及其在除草劑7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備中作為中間體的用途。
WO 91/05781描述了7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備方法。根據該方法，所述化合物通過重排作用以三步反應制得根據Kwart Newmann的方法，通過在約170-200℃加熱，從原料7-羥基-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮開始，經7-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)氧基-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物，得到7-(N，N-二甲基氨基甲酰基)硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮中間體，然后進行堿性水解。由于原料7-羥基-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮也需通過多步反應制得，因此，上述制備7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的方法麻煩，且不適合于工業合成。
在另一制備方法中，從原料3-硝基鄰苯二甲酸開始，通過四步反應以約60％的收率制得目標化合物7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
后一反應工序由以下步驟組成用溴化甲基鎂或丙二酸導入甲基，還原硝基和羰基，然后在硫化氫鈉存在下將所得7-氨基-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮重氮化。
Pest Manag Sci.57，205-224(2001)描述了又一種合成7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(第211頁圖7中式Xc化合物)的方法，其中基本上排除了不期望的二硫化物副產物(圖7中式Xc′化合物)，例如，通過用阮內鎳將2-乙酰基-6-硝基苯甲酸還原并同時閉環，將以89.8％粗收率得到的7-氨基-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮(式XXa化合物)重氮化，隨后，用堿性黃原酸鉀溶液處理相應的重氮鹽，通過最后兩步反應，以87.5％粗收率生成硫醇。
該方法的體積收率和化學收率也不能令人滿意。另外，使用黃原酸鹽作為生成硫醇的硫源會產生氣味使人厭惡的揮發性有毒含硫廢物，例如，COS、CS2和H2S。而且，各反應步驟，例如，將3-硝基鄰苯二甲酸衍生物還原成相應胺(形成羥胺副產物)的步驟，具有值得注意的熱安全危險性(TMR(＝“達到最大速率的時間”)＜2小時)。從工業規模制備方法的觀點考慮，上述各個方面，尤其是在生態學和工藝安全性上是成問題的。
Monatsh.Chem.123(12)，1125-1134(1992)描述了在3-位被甲基-或苯基取代的7-氯-2-苯并[c]呋喃酮的制備方法，該方法是通過使用正丁基鋰將3-氯苯甲酰基苯胺的鄰位鋰化，與諸如乙醛的親電子試劑反應，以制備7-氯-3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮，隨后，進行酸-催化環化反應。如上文Pest Manag Sci.57，205-224中所述，在約100～130℃，在N，N-二甲基甲酰胺中，通過用過量烷基硫醇鹽，例如，甲基-或乙基-硫醇鈉進行處理，可將所述7-氯-3H-異苯并呋喃-1-酮經7-烷基巰基-3H-異苯并呋喃-1-酮中間體轉化成所需的7-巰基-3H-異苯并呋喃-1-酮。由于收率、方法安全性和形成味道使人不愉快的二烷基硫化物，因此，該方法也不適合于工業規模生產，并且，鑒于正丁基鋰試劑的成本，該方法也是不經濟的。
Tetrahedron Lett.36(39)，7089-7092(1 995)和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l，1997，787793描述了一種形成自由基的光化學氧化制備內酯的方法，其中，在室溫，在[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯和碘(苯基-I(O(O)CCF3)2/I2)存在下，在諸如二氯甲烷的有機溶劑中，從鄰-烷基芳香羧酸開始，通過次碘酸鹽，并用高壓汞蒸氣燈適度照射，以優良的收率(基于原料化合物，收率為5～90％)得到所需內酯，并且，Tetrahedron Asym.8，3765-3774(1997)描述了制備3-烷基-2-苯并[c]呋喃酮衍生物的方法，該方法是以鄰-烷基芳香羧酸為原料，使用諸如惡臭假單胞菌的微生物進行生物催化芐基氧化和內酯化。
上述合成方法都不能在工業規模進行。
Chem.Ber.38，3981-3985(1905)公開了從芳香鄰位醛酸合成2-苯并[c]呋喃酮衍生物的另一種方法，該方法是使用格氏試劑進行親核加成，形成相應的醇衍生物，并隨后進行內酯化。
J.Org.Chem.51，3849-3858(1986)和J.Organomet.Chem.231，79-90(1982)描述了分別以定量收率和51％的收率合成3-甲基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，所述方法分別使用氫硼化鈉和釕-三苯-膦配合物和氫(RuCl2(PPh3)3/H2)，將2-甲基酮酸還原并內酯化。
Tetrahedron Lett.28(43)，5175-5176(1987)、J.Chem.Soc.PerkinTrans 11，1983，595-601、Ind.J.Chem.Sect.B 24，1202-1203(1985)和Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)31(10)，2041-2046(1982)描述了制備γ-和δ-內酯的方法，該方法以鏈烷羧酸為原料，在催化量氯化銅(II)或氯化鎳(II)或硝酸鈰(IV)銨(Ce(NH4)2(NO3)6/HNO3)存在下，用諸如2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)或過硫酸鈉(Na2S2O8)的含氧化合物進行氧化，收率為10～35％。
Tetrahedron Lett.29(1)，85-88(1988)描述了制備γ-內酯的方法，該方法是以γ-芳基丁酸為原料，在四氯化碳物中，在α，α′-偶氮異丁腈自由基引發劑存在下，用溴進行鹵化，收率為53％。
J.Org.Chem.45，2365-2368(1980)描述了分離的甲基-、甲氧基-、鹵素-和硝基-取代的四氟硼酸芳烴重氮鹽的鈀(0)-催化羰基化反應，該反應在是乙腈中，在乙酸鈉和一氧化碳存在下進行，其收率為28-86％，并且，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1998，407-410描述了分離的四氟硼酸雙芳烴重氮鹽的鈀(II)催化羰基化反應，該反應是在甲醇中，在室溫和常壓下進行，基于重氮鹽，其收率為76-93％。
WO 96/19443公開了制備芳香鄰磺基羧酸的方法，該方法是將相應的苯胺-2-磺酸重氮化，隨后，分離或不分離該重氮鹽，將形成的重氮鹽進行鈀(II)-催化羰基化反應。
正如J.Org.Chem.56，3728-3729(1991)、J.Am.Chem.Soc.68，498(1946)、Gazz.Chim.Ital.110，301-303(1980)、Org.Synth.，Coll.Vol.III，86-87和Chem.Pharm.Bull.33，5184-5189(1985)所述，通過鹵化物與硫醇鹽、黃原酸鹽、硫脲、堿金屬硫化物或堿金屬二硫化物(后者從堿金屬硫化物和硫就地制得)反應制備硫化物的方法被許多文件證明是標準方法，盡管如此，所述方法仍不適于工業規模批量反應，這是因為a)所使用的試劑太昂貴，例如，將氫硼化鈉用于還原性處理二硫化物衍生物，b)所得到產物收率和產物純度對工業規模的制備方法而言不能令人滿意，c)形成的二-和多-硫化物的量太大，和d)不能保證再現性。
本發明的問題是，克服上述缺點，并提供適合于工業規模生產、技術簡便同時裝置成本低的方法。
現已驚人地發現，從諸如苯胺衍生物的便宜易得的原料化合物開始，使用技術簡便、可再現且安全的工藝條件，僅通過三或四個反應步驟，以在經濟和生態學上特別有利的方式，以高產物收率、產物純度和選擇性，可以容易地制得尤其在7-位被取代的3-烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物，同時還克服了上述方法的缺點，該方法是將2，6-二取代苯胺衍生物重氮化，將所得重氮鹽在催化劑存在下羰基化并在鹵化劑和自由基引發劑存在下環化所得的苯甲酸衍生物，以形成相應的內酯衍生物。然后，將該內酯衍生物進一步用于第四反應步驟中，以與硫化物進行親核芳族取代反應，隨后，在制備不含副產物的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮的受控pH范圍內進行特定提純步驟，根據EP-B-0 447 506，7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮可例如直接用于制備除草劑。在該方法中，須仔細留意包括后處理在內的所有反應步驟中的關鍵因素和決定性反應參數，例如，溶劑、酸、堿和緩沖體系的選擇、反應混合物中的水含量、pH值、反應溫度、鈀配合物的裝料步驟、壓力和反應時間。
因此，本發明涉及式I所示的7-取代的3-烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備方法， 其中，R是鹵素、R1O、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，在該方法中，在溶劑中，(1)在無機酸存在下，將式IV苯胺衍生物重氮化， 其中，R定義同上，R3是C1-C5烷基或C1-C5鹵代烷基，形成相應的式II重氮鹽， 其中，R和R3定義同上，Am-是陰離子，例如，PF6-、BF4-、HSO4-、SO42-、CH3(C6H4)SO3-、CH3SO3-或(Zn(II)Cl3)-；和m＝1或2，(2)在催化劑、CO和任選的緩沖劑存在下，將得到的式II重氮鹽羰基化，形成式III苯甲酸衍生物，
其中，R和R3定義同上，和(3)在自由基引發劑和鹵化劑存在下，將式III苯甲酸衍生物在鄰位烷基鏈R3上進行芐基內酯化。
根據本發明制備的式I化合物在式Ia化合物的制備中用作原料化合物， 其中，R2同式I中的定義，其中，制備式Ia化合物是通過將式I化合物， 其中，R是鹵素、R1SO2或(R1)2NC(X)O；X、R1和R2同式I中的定義，與式X試劑反應，M2Sq(X)其中，M是堿金屬或氫，和q是1、2或1-7的分數，其前提條件是，至少一個M是堿金屬(鹵素-硫化物交換；反應圖解3)。
根據取代基R/R1和/或R2，式I和Ia化合物可以是旋光異構體和旋光異構體混合物。除非使用對映體純的原料，上述方法中的式I和Ia化合物一般以外消旋體或非對映異構體混合物的形式制得，根據其物理化學性質，按照已知方法，例如，與旋光純堿或金屬配合物成鹽后進行分級結晶的方法或色譜法，例如，使用乙酰纖維素的高壓液相色譜法(HPLC)，任選分離所述化合物。
在本發明中，應當了解的是，式I和Ia化合物包括富集的和旋光純的上述立體異構體和外消旋體或非對映異構體。如果沒有具體提到單個旋光對映體，則認為根據本發明方法制得的化合物為給定結構式的外消旋混合物。
本發明還包括可通過式Ia和III化合物形成的鹽。
例如，由于其酸性，在堿(質子受體)存在下，式Ia和III化合物能夠容易地轉化為相應的鹽(例如，與金屬離子或銨陽離子形成的鹽)。任何常規質子受體可用作堿。所述鹽是，例如，堿金屬鹽，例如，鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，鈣和鎂鹽；銨鹽，即，未取代的銨鹽和單或多取代的銨鹽，例如，三乙基銨和甲基銨鹽；或與其它有機堿或其它陽離子，例如，锍或鏻陽離子形成的鹽。锍陽離子是，例如，三(C1-C4烷基)锍陽離子，從相應的堿金屬鹽，例如，使用例如陽離子交換劑，將相應的堿金屬鹽轉化成不同的鹽，可制得所述锍陽離子。
對用于成鹽的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，尤其可以提及，例如，鋰、鈉、鉀、鎂和鈣的氫氧化物，但優選鈉和鉀的氫氧化物。例如，在WO 97/41112中描述了合適的銨鹽形成劑。
考慮到的適用于形成銨鹽的胺的實例是氨和伯、仲和叔C1-C8烷基胺和雜環胺。
特別合適的胺是，例如，三甲基胺、三乙基胺、三-正丙基胺、三異丙基胺、三異丁基胺、吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶和嗎啉。更優選的合適胺是三甲基胺和三乙基胺。
在上述定義中，鹵素是氟、氯、溴或碘，優選為氟、氯或溴。
在取代基定義中出現的烷基是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基以及戊基、己基、庚基和辛基異構體。
鹵代烷基優選具有1～6個碳原子的鏈長。例如，鹵代烷基是氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，優選三氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基或二氯氟甲基。
R1定義中的芳基是α-或β-萘基，尤其是苯基，所述芳環可以具有一個或多個相同或不同取代基，例如，鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基。該定義同樣適用于R1定義中的芳基烷基。
同樣的含義也可指定到R組合定義中的取代基，例如，烷氧基、鹵代烷氧基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、芳基磺酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基氧基、芳基烷硫基、芳基烷基亞磺酰基和芳基烷基磺酰基。
式II重氮鹽中的Am-是一價(m＝1)或二價(m＝2)陰離子，根據該定義，其包括，例如，PF6-、BF4-、HSO4-、SO42-、CH3(C6H4)SO3-、CH3SO3-或(Zn(II)Cl3)-，優選包括PF6-和BF4-。
當M是堿金屬和q＝1時，式X試劑M2Sq是諸如硫化鈉(Na2S)、硫化鉀(K2S)、硫化鋰(Li2S)或硫化鉀鈉(NaKS)的堿金屬硫化物；當一個M是堿金屬、第二個M是氫和q＝1時，式X試劑是諸如硫氫化鈉(NaHS)或硫氫化鉀(KHS)的堿金屬硫氫化物；當M均是堿金屬和q＝2時，式X試劑是諸如二硫化鈉(Na2S2)、二硫化鉀(K2S2)或二硫化鉀鈉(NaKS2)的堿金屬二硫化物；最后，當一個M是堿金屬、第二個M是氫且q＝2時，式X試劑是諸如二硫氫化鈉(NaHS2)或二硫氫化鉀(KHS2)的堿金屬二硫氫化物。
對于較大的q值，式X試劑M2Sq表示化合物，例如，Na2S4或表示由低級堿金屬硫化物和硫就地制得的混合物。M2Sq的定義還包括低級和高級堿金屬硫化物的混合物。因此，親核物質是，例如，NaS-、HS-、NaS2-和HS2-。
本發明方法特別適用于制備式I化合物，其中，R是氯或溴，尤其是氯。
本發明方法還特別適用于制備式I化合物，其中，R2是CH3。
本發明方法還特別適用于制備式I化合物，其中，R是氯和R2是CH3。
下述反應圖解1、2、和3將更詳細地說明通過三個反應步驟(步驟(1)、(2)和(3))制備式I化合物的方法和式I化合物在與式X試劑M2Sq(X)進行親核芳族取代反應以形成式Ia化合物的衍生步驟中的用途(反應步驟4，鹵素一硫化物交換)。
反應圖解1 反應圖解2
反應圖解3 在反應圖解1的第一反應步驟(1)中，基于重氮化試劑，在20～120％過量無機酸存在下，在-5～25℃反應溫度，在溶劑中有利地將式IV苯胺衍生物重氮化。
至于重氮化試劑，可使用常規亞硝酸鹽，例如，堿金屬亞硝酸鹽、三氧化二氮(N2O3)或有機亞硝酸酯，基于式IV苯胺衍生物，優選使用等當量或稍微過量3～10％摩爾當量的亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、N2O3、亞硝酸叔丁酯或亞硝酸戊酯。
適用于步驟(1)重氮化作用的溶劑是C1-C4羧酸、腈、醚、酰胺、碳酸酯、醇或水或其混合物，例如，乙酸、丙酸、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N二甲基乙酰胺(DMA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、碳酸亞丙酯、異戊醇、正戊醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、甲醇或水或其混合物，優選乙酸、乙腈、醇和水。
適用于步驟(1)重氮化作用的無機酸優選是硫酸、鹽酸、硝酸和氫溴酸。
在步驟(2)中，用于羰基化式II重氮鹽(Matsuda羰基化作用，反應圖解1)的催化劑通常是鈀(II)和鈀(O)配合物。所述鈀配合物的實例是二鹵化鈀(II)、醋酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、乙酰丙酮鈀(II)、四鹵合鈀(II)酸(H2PdCl4)、四鹵合鈀(II)酸二(堿金屬)、二鹵順，順-1，5-環辛二烯合鈀(II)、二鹵雙(乙腈)-和雙(芐腈)-合鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0)(Pd2(dba)3)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、二鹵雙(三苯基膦)合鈀(II)或二鹵四(三苯基膦)合鈀(II)。
鈀配合物可預先制得，或者，對于帶配體的配合物，例如，三苯基膦合鈀(II)配合物，也可以任選就地制得。
預先或就地制得的優選的鈀(0)和鈀(II)催化劑實例是PdCl2、PdBr2、H2PdCl4(鹽酸溶液的形式)、Na2[PdCl4]、Li2[PdCl4]、K2[PdCl4]、Pd(acac)2、PdCl2(COD)(＝PdCl2(順，順-1，5-環辛二烯))、PdCl2(AcCN)2、PdCl2(PhCN)2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PPh3)4和Pd(PPh3)4。
所述鈀配合物是已知的并在文獻，例如，J.Am.Chem.Soc.121，4369-4378(1999)、EP-A-0 564 406、EP-A-0 646 590和palladiumReagents and catalysts′，Editor J.Tsuji，John Wiley & Sons，1995中多次進行過描述。
基于式II化合物，鈀催化劑的用量為0.1-5.0mol％，優選為0.25～1.00mol％。
用于步驟(2)中羰基化作用的合適溶劑與所列出的用于步驟(1)中重氮化作用的溶劑相同。通常，基于式IV化合物，在羰基化反應之前，直接計量加入0～10當量水，或者，使用羧酸酐，例如，乙酸酐(實施例P2和P3)，以減少過量的水。
在步驟(2)中，式II重氮鹽的鈀-催化羰基化反應在1-100巴CO壓力和-20-60℃反應溫度下進行，優選在加壓容器(高壓釜)中進行。
一般，步驟(1)和(2)這兩個步驟，即，反應圖解1中的重氮化作用和羰基化作用，可以根據兩個不同的方案進行a)分離中間生成的穩定的式H重氮鹽，以兩步反應的方式進行，式II中R、R3、Am-和m的定義同式I中的定義，
或者，b)不分離中間生成的式II重氮鹽，優選以一步反應的方式進行，式II中R、R3、Am-和m的定義同式I中的定義， 結果，在步驟(1)和(2)中，式IV苯胺衍生物的重氮化作用和式II化合物的鈀-催化羰基化反應在同一反應容器和溶劑體系中作為一鍋反應以連續的工藝進行。
當選擇兩個不同的實施方案a)或b)之一時，為避免發生可能的副反應和由此引起收率下降，除了要考慮式II重氮鹽的穩定性之外，還需考慮反應混合物中存在的反應物，且反應混合物中存在的反應物還必須與上述不同的實施工藝方案相適應。例如，關鍵因素是溶劑和溶劑混合物的選擇；可能成為催化毒物的亞硝酸鹽試劑的選擇和無機酸的選擇，例如，選用不同于鹽酸的硫酸和使用例如乙酸鹽來緩沖過量的無機酸；反應混合物中的水含量；以及鈀催化劑的性質及其裝料步驟，特別是向反應混合物中加入CO和計量加入鈀配合物的順序。另外，反應參數，例如，反應溫度和體系中CO壓力，對于各反應進行的方式也可能是關鍵的。
因此，在催化羰基化步驟(2)中的式II重氮鹽之前，用緩沖體系，優選用諸如乙酸鈉的堿金屬乙酸鹽緩沖反應混合物中的無機酸是有利的。
一旦重氮化反應結束，可以采用本領域技術人員已知的常規方法來破壞反應混合物中存在的過量亞硝酸鹽(酯)試劑，例如，加入氨基磺酸(實施例P2和P3)直至測不出亞硝酸鹽(用1N鹽酸水溶液潤濕的KI試紙檢測亞硝酸鹽)，并將處理后的反應混合物用于隨后的鈀-催化羰基化步驟，鈀-催化羰基化步驟優選在同一反應容器中進行。
在兩-步實施方案a)情況下，分離式II重氮鹽，例如，下述堿水溶液體系適用于隨后的羰基化反應堿金屬、堿土金屬和銨的乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、硬脂酸鹽和碳酸鹽，例如，鋰、鈉、鉀、鈣、鋇和銨的乙酸鹽、丙酸鹽和苯甲酸鹽以及鋰、鈉、鉀、鈣、鋇、鎂、銨和(C1-C18烷基)3NH的碳酸鹽。
在本發明步驟(1)和(2)特別優選的實施方案中，基于亞硝酸鹽，在25％過量硫酸存在下，用乙酸作為溶劑，用等當量亞硝酸鈉進行式IV苯胺衍生物的重氮化反應(步驟(1))，隨后，在同一反應容器中，在2～10巴CO壓力和20～60℃反應溫度下，作為一鍋反應，使用Pd2(dba)3·CHCl3進行鈀-催化羰基化(步驟(2))。
在反應圖解2的步驟(3)中，將式III苯甲酸衍生物用鹵化劑處理并隨后或同時進行閉環反應(內酯化)，在諸如鹵代烴、C1-C4羧酸或水或其混合物的溶劑中，在諸如α，α′-偶氮異丁腈或過氧化苯甲酰的自由基引發劑存在下，使用鹵素，優選氯或溴，使用次鹵酸鹽，優選次氯酸鹽或次溴酸鹽，或使用磺酰鹵，優選磺酰氯或磺酰溴，有利地進行該步驟(3)。
基于式III苯甲酸衍生物，鹵化劑的有利用量為1～2摩爾當量。
特別適用于步驟(3)的溶劑是，例如，鹵代烴，如四氯乙烯、氯仿、二氯甲烷、氯苯和二氯苯，羧酸，如乙酸或丙酸，或水或其混合物，反應溫度為-20～160℃，反應壓力為1～100巴。
在本發明步驟(3)特別優選的實施方案中，在常壓和80～100℃反應溫度下，在氯苯中，在α，α′-偶氮異丁腈自由基引發劑存在下，基于式III化合物，用1～1.3摩爾當量溴，對式III化合物進行鹵化劑處理和閉環反應。
為了得到優良選擇性并有效進行步驟(3)中的反應，溶劑的選擇、鹵化劑和自由基引發劑的用量、式III原料化合物的純度以及諸如溫度和反應時間的反應參數是至關重要的，以便盡可能抑制過度氧化和形成鹵化物，如苯環鹵化物和烷基鹵化物(R2)。后處理過程中，使用堿金屬硫代硫酸鹽，例如，使用硫代硫酸鈉(實施例P4)，過量的鹵化劑和氧化劑會失活。
在全部三個步驟(1)、(2)和(3)中，分離的式I產物的收率一般大于理論收率的70％(取決于所用的溶劑和酸、最佳的水含量、鈀催化劑的加料步驟、鹵化物的性質和用量以及原料的純度)，同時，最終產物純度＞90％。
根據，例如，DE-A-2 405 479和Ann.Chem.424，255(1921)，反應圖解1中的式IV原料化合物是已知的。
使用的所有試劑，例如，重氮化試劑、鈀(II)和鈀(O)催化劑、膦配體和自由基引發劑也是已知的或可根據已知方法制得。
式III化合物和其鹽是新化合物， 其中，R是鹵素、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R3是C2-C5烷基或C1-C5鹵代烷基。對于制備式I和式Ia所示的內酯，式III化合物在結構方面具有重要貢獻，并且，特別針對本發明方法，開發了式III化合物。
優選的式III化合物是其中R為鹵素或R1S(O)2且R3為乙基的化合物。
式I化合物也是新化合物，
其中，R是氟、溴、碘、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。對于制備式Ia的內酯，式I化合物在結構方面具有重要貢獻，并且，特別針對本發明用途，開發了式I化合物。
優選的式I化合物是其中R為溴或R1SO2且R2為甲基的化合物。因此，本發明還涉及式I和III化合物。
相應地，本發明還涉及式I化合物在式Ia所示的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物的制備中的用途， 其中，R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，在親核芳族取代反應中，在高反應溫度下，在硫存在下，將式I化合物， 其中，R是鹵素、R1SO2或(R1)2NC(X)O；X是O或S；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；R2的定義同上，與式X所示的堿金屬硫化物、二硫化物或多硫化物反應，M2Sq(X)其中，M是堿金屬或氫，q是1、2或1～7的分數，其前提條件是，至少一個M是堿金屬(鹵素-硫化物交換；反應圖解3)，并且，當使用q＞1的式X試劑時，任選進行還原后處理，在反應混合物酸化后，從中分離出所需的式Ia目標化合物，且任選用強堿水溶液以鹽的形式進行再分離。
至于用于式I化合物的親核芳族取代反應(鹵素-硫化物交換)的式X堿金屬硫化物或二硫化物，可以使用，例如，硫化鈉(Na2S)、硫化鉀(K2S)、硫化鋰(Li2S)、硫化鉀鈉(NaKS)、二硫化鈉(Na2S2)和二硫化鉀鈉(NaKS2)，還可使用堿金屬硫氫化物和堿金屬二硫氫化物，例如，硫氫化鈉(NaHS)、硫氫化鉀(KHS)和二硫氫化鈉(NaHS2)(反應圖解3)，例如，與Gazz.Chim.Ital.110，301(1980)、J.Am.Chem.Soc.68，498(1946)和Chem.Pharm.Bull.33，5184(1985)中描述的方法相類似，優選在諸如酰胺(例如，DMF)的溶劑中由元素硫和諸如硫化鈉的堿金屬硫化物就地制得二硫化物。基于式I化合物，以等摩爾量或2～50mol％過量使用式X堿金屬硫化物和二硫化物是有利的。在將反應混合物pH值調節至酸性，優選調節至pH1～5之后，如果所使用的式X化合物的q＝2(二硫化物)，任選進行還原后處理，然后分離出所需的式Ia化合物，隨后，任選用強堿水溶液從有機相中進行再分離(實施例P6)。
一般，適用于式I化合物的親核芳族取代的溶劑是，例如，醇、醚、芳香烴、亞砜、酰胺、酯或水或其混合物，例如，乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯或水或其混合物。
在-20～160℃，優選80～100℃的反應溫度下，在常壓(1巴)或在1.1～100巴的高壓密封體系中，將式I化合物進行親核芳族取代。
任選地，還可加入相轉移催化劑，特別是季銨鹽，例如，鹵化四烷基銨，例如，氯化四丁基銨和氯化三辛基甲基銨(辛基季銨氯化物)，作為已溶解的式I原料和二硫化物之間的加溶劑，相轉移催化劑可以就地制得，并具有加速反應的作用。在例如Synthesis 1973，441-456和Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.13，170-179(1974)中描述了其它適用于上述親核芳族取代反應的相轉移催化劑。基于式Ia化合物，所述相轉移催化劑的用量為0.1～10mol％，優選為0.5～5mol％。
根據本發明，式I化合物用途的另一特征在于親核芳族取代之后進行的式Ia化合物的提純步驟，由于避免了復雜的分離和提純步驟并降低了裝置費用，因此，該提純步驟非常有利于工業規模生產。
為此，將親核芳族取代反應后得到的含水-有機反應混合物或由相轉移催化反應過程得到的含水-有機反應混合物用含水酸調節至酸性pH1～5，任選將該酸性反應混合物進行還原后處理，并用有機溶劑，例如，用諸如甲苯的芳香烴或諸如THF或二氧六環的醚萃取產物，任選用強堿水溶液再分離有機相中分配的產物，優選強堿水溶液pH值為12～14，例如，堿金屬氫氧化物。因此，式Ia化合物以鹽水溶液的形式，例如，以堿金屬、堿土金屬或銨鹽水溶液的形式得到(實施例P6)。
適用于還原后處理所得二-或多-硫化物的還原劑是，例如，乙硼烷、肼和膦，基于所用的式I化合物，還原劑的用量為亞化學計量、等摩爾量和稍微過量5～15mol％。
合適的還原劑也可以是氫硼化物，基于所用的式I化合物，氫硼化物的用量為亞化學計量是有利的，例如，氫硼化物的用量為0.1～0.2摩爾。
還原后處理在0～80℃，優選在10～40℃的反應溫度下進行。
在本發明式I化合物的用途的特別優選實施方案中，在用作溶劑的2-甲氧基乙醇或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在80～100℃反應溫度下，使用由硫和硫化鈉的等摩爾混合物就地制得的二硫化鈉，在式I化合物上進行親核芳族取代反應1小時，在加入甲苯和水后，用酸調節反應混合物pH至1～5，用甲苯萃取式Ia化合物，然后任選用強堿水溶液從甲苯中反萃取式Ia化合物。
至于用于調節反應混合物pH至1～5的酸，優選使用無機酸，例如，硫硫酸或鹽酸的水溶液。
至于用于從有機相中(以鹽的形式)反萃取式Ia化合物的強堿水溶液，優選使用氫氧化物水溶液，例如，堿金屬氫氧化物水溶液，例如，氫氧化鈉水溶液，優選使用30％氫氧化鈉水溶液。
然后，所需的式Ia目標化合物以溶解于水的鹽形式存在，通過濃縮水相可容易地獲得該鹽。
一般，由鹵素-硫化物交換反應得到的已分離的式Ia產物的收率大于理論收率的90％(取決于所使用的溶劑、堿金屬硫化物/硫的用量和比例、鹵化物原料的性質和純度、反應持續時間和后處理方法)，同時，最終產物純度＞99％。
本發明還涉及式III化合物在式Ia所示的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物的制備中的用途， 式Ia中，R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，在自由基引發劑和鹵化劑存在下，將式III化合物在鄰位烷基鏈R3上進行芐基內酯化， 式III中，R是鹵素、R1S(O)2或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；X是O或S；和R3是C1-C5烷基或C1-C5鹵代烷基，得到式I化合物， 式I中，R和R2定義同上，然后，在硫存在下，在親核芳族取代反應中，使該化合物在高反應溫度下與式X堿金屬硫化物、二硫化物或多硫化物反應，M2Sq(X)其中，M是堿金屬或氫，q是1、2或1～7的分數，其條件是至少一個M是堿金屬(鹵素-硫化物交換)，并且，當使用其中q＞1的式X試劑時，任選進行還原后處理，在反應混合物酸化后，從中分離出所需的式Ia目標化合物，并任選用強堿水溶液以鹽的形式進行再分離。
對于式III化合物在式Ia化合物的制備中的用途，優選的含義與上文已給出的相同。
本發明方法與已知方法的不同之處在于1)不必還原硝基化合物，因此不會形成不利于熱安全性的羥胺，2)沒有與丁基鋰的反應，例如，Monatsh.Chem.123(12)，1125(1992)所述，丁基鋰價格昂貴且不利于工藝安全，3)減少了有毒原料化合物和試劑的數量(僅僅是步驟(2)中的CO和步驟(3)中的鹵化劑有毒)，4)使用便宜易得的原料化合物，5)在單一步驟中以高收率完成內酯化，6)使獲得所需的式I目標化合物的反應工序減少了一個反應步驟，7)就步驟(1)和(2)(重氮化和羰基化)而言，可將反應設計成一鍋反應，8)后處理方法簡單有效，9)味道使人不愉快的揮發性有毒廢物的數量減少，和10)總收率較高，同時，就例如式Ia目標化合物而言，產物純度高。
因此，與已知方法相比，本發明方法的優點是1)特別適用于工業規模應用，例如，正如Pest.Manag Sci.57，205-224(2001)所述，就使用黃原酸鹽而形成的揮發性含硫副產物而言，其廢物產量顯著減少，且只形成少量的二硫化物，2)方法的熱安全性高，3)其反應介質和反應條件非常多樣，
4)避免了復雜的分離和提純步驟，5)無需改變溶劑，可以將形成的式II重氮鹽進一步直接用于一鍋方法，因此，減少了溶劑廢物和降低了裝置費用，6)具有高反應物容積濃度，7)具有高產物收率和產物純度，8)具有大量合適的鈀催化劑，9)使用市售催化劑或使用易于由市售鈀鹽，例如，氯化鈀(II)溶液(20％)和適當配體就地制得的催化劑，和10)具有再現性。
本發明制備的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮衍生物尤其在7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備中用作中間體，所述7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備如下優選在諸如醚、酮、腈或酰胺的惰性有機溶劑中，例如，在四氫呋喃、丁酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在0～160℃溫度下，將式Ia的7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮，其中R2是甲基， 與例如EP-B-0 447 506中描述的式VI化合物反應。
下述實施例進一步說明本發明方法。
實施例P12-氯-6-乙基-苯甲酸的制備將3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺和2.70g(26.5mmol)硫酸(96％)的乙酸(100ml)溶液導入到反應容器中，并將澄清的無色溶液冷卻至10℃。在該溫度下，用15分鐘緩慢加入1.46g(21.2mmol)亞硝酸鈉的水(8ml)溶液。當重氮顏色試驗(例如，使用涂布二甲基苯胺的試紙)呈陽性和色斑試驗(例如，使用1N鹽酸水溶液潤濕的KI指示性試紙)呈陰性時，將反應混合物轉移至玻璃高壓釜中，并用20ml乙酸洗滌。在10℃用氮氣沖洗高壓釜三次，然后在7℃用CO沖洗三次。通過套管計量加入55mg Pd2(dba)3·CHCI3(0.053mmol)的乙酸(2ml)溶液，CO壓力為6.3巴，在20℃攪拌反應混合物過夜。
釋放壓力后，加入25ml 1N氫氧化鈉水溶液，過濾所得懸浮液。用硫酸調節橙棕色濾液pH值至2，并用甲苯萃取三次，每次用甲苯40ml。合并的有機相用水洗滌3次，每次用水40ml，用硫酸鈉干燥，并用旋轉蒸發器減壓蒸發濃縮。
得到3.24g粗產物，根據HPLC，其中目標化合物含量為70％。通過真空蒸餾(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提純后，得到2.24g純目標化合物(理論收率的57％)。
實施例P22-氯-6-乙基-苯甲酸的制備將3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺的乙酸(60ml)溶液導入反應容器中，并將澄清的無色溶液冷卻至6℃。在該溫度下，加入3.64g(22.7mmol)43％亞硝酸鈉水溶液，然后，用15分鐘滴加4.32g(42.4mmol)硫酸(96％)的乙酸(7ml)溶液。攪拌所得暗紅色溶液30分鐘。當重氮顏色試驗(例如，使用涂布二甲基苯胺的試紙)呈陽性和色斑試驗(例如，使用1N鹽酸水溶液潤濕的KI指示性試紙)呈陰性時，加入15mg氨基磺酸，然后在10℃加入8.7ml(91.6mmol)乙酸酐。然后將反應混合物轉移至玻璃高壓釜中，并用20ml乙酸洗滌。在20℃用氮氣沖洗高壓釜三次，然后用CO沖洗三次。在1巴CO壓力下，通過套管計量加入220mg Pd2(dba)3·CHCI3(0.212mmol)的乙酸(5ml)溶液，使CO壓力為8巴，并在45℃攪拌反應混合物過夜。
釋放壓力后，過濾所得懸浮液，并用旋轉蒸發器減壓蒸發濃縮乙酸濾液；將1M鹽酸水溶液加入到殘余有機相中并用甲苯萃取三次。用旋轉蒸發器減壓蒸發合并的有機相，得到4.43g粗產物，根據HPLC，目標化合物含量為75％。通過真空蒸餾(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提純后，得到3.31g所需目標化合物(理論收率的85％)。
實施例P32-氯-6-乙基-苯甲酸的制備將3.60g(21.2mmol)2-氯-6-乙基苯胺的乙酸(24ml)溶液導入反應容器中，并將澄清的無色溶液冷卻至11℃。在該溫度下，加入3.25g(31.8mmol)硫酸(96％)，然后，用15分鐘加入3.64g(22.7mmol)43％亞硝酸鈉水溶液。攪拌所得深紅色溶液30分鐘。當重氮顏色試驗(例如，使用涂布二甲基苯胺的試紙)呈陽性和色斑試驗(例如，使用1N鹽酸水溶液潤濕的KI指示性試紙)呈陰性時，加入15mg氨基磺酸，然后在10℃加入8.7ml(91.6mmol)乙酸酐。將反應混合物轉移至玻璃高壓釜中，并用6ml乙酸洗滌。在20℃用氮氣沖洗高壓釜三次，然后用CO沖洗三次。在1巴CO壓力下，通過套管計量加入220mgPd2(dba)3·CHCI3(0.212mmol)的乙酸(3ml)溶液，使CO壓力為8巴，并在45℃攪拌反應混合物5小時。
釋放壓力后，過濾所得懸浮液，并用旋轉蒸發器減壓蒸發濃縮乙酸濾液；將1M鹽酸水溶液加入到殘余有機相中并用甲苯萃取三次。用旋轉蒸發器減壓蒸發合并的有機相，得到3.72g粗產物，根據HPLC，目標化合物含量為75％。通過真空蒸餾(b.p.130-135℃/0.01毫巴)提純后，得到2.12g所需目標化合物(理論收率的55％)。
實施例P47-氯-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備將5.00g(0.027mol)2-氯-6-乙基苯甲酸的氯苯(120ml)溶液導入到反應容器中并加熱至90℃。加入0.1 gα，α′-偶氮異丁腈，然后用10分鐘計量加入5.04g(0.03154mol)溴的氯苯(25ml)溶液。然后在90℃攪拌反應混合物1小時完成反應。冷卻反應混合物至20℃后，用50ml硫代硫酸鈉溶液(0.1mol)洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，并用旋轉蒸發器減壓蒸發溶劑。得到6.1g所需目標化合物，純度為約74％(相當于90％理論收率)。
實施例P57-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備將5.70g7-氯-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮與1.30g硫和5.40g硫化鈉/DMF(30ml)一起導入到反應容器中，加熱混合物至90℃，并反應1小時。一旦所有原料全部反應，冷卻反應混合物至20℃，加入50ml甲苯和30ml水，并調節混合物pH值至3。用Hyflo過濾所得懸浮液，并從兩相母液中分離出有機相。然后有機相用50ml氫氧化鈉水溶液萃取。得到4.3g鈉鹽形式的目標化合物(理論收率的80％)。
實施例P67-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備將15g2-甲氧基乙醇與1.9g7-氯-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮、1.8g硫化鈉和0.43g硫一起加入到200ml反應容器中，并加熱混合物至110℃。反應6小時后，冷卻混合物至20℃并加入20ml水和1ml 12％氫硼化鈉物溶液的混合物。靜置5分鐘后，加入20ml甲苯，并用鹽酸調節反應混合物pH至1～1.5。分離有機相，然后用10ml氫氧化鈉水溶液萃取二次。以80％收率得到2.8％目標化合物的鈉鹽水溶液。
實施例P77-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備按類似于上述實施例P5的方法開始反應。通過從酸性介質中萃取、分離有機相并用5mol％三苯基膦處理，從而對所需的目標化合物進行還原性后處理。用25ml氫氧化鈉溶液反萃取反應混合物，以82％收率得到所需目標化合物的鈉鹽水溶液。
權利要求
1.式I化合物的制備方法， 其中，R是鹵素、R1O、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，在該方法中，在溶劑中(1)在無機酸存在下，將式IV苯胺衍生物重氮化， 其中，R定義同上，R3是C1-C5烷基或C1-C5鹵代烷基，形成相應的式II重氮鹽， 其中，R和R3定義同上，Am-是陰離和m＝1或2，(2)在催化劑、CO和任選的緩沖劑存在下，將得到的式II重氮鹽羰基化，形成式III苯甲酸衍生物， 其中，R和R3定義同上，和(3)在自由基引發劑和鹵化劑存在下，將式III苯甲酸衍生物在鄰位烷基鏈R3上進行芐基內酯化。
2.權利要求1的方法，其中，R是氯或溴。
3.權利要求2的方法，其中，R是氯。
4.權利要求1的方法，其中，R2是CH3。
5.權利要求1的方法，其中，R是氯和R2是CH3。
6.權利要求1的方法，其中，在步驟(1)中，基于重氮化試劑，在20～120％過量無機酸存在下，在-5～25℃，將式IV苯胺衍生物在溶劑中重氮化。
7.權利要求6的方法，其中，基于式IV苯胺衍生物，使用等當量或稍微過量3～10％摩爾當量的堿金屬亞硝酸鹽、三氧化二氮(N2O3)或有機亞硝酸酯作為重氮化試劑。
8.權利要求7的方法，其中，將亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、N2O3、亞硝酸叔丁酯或亞硝酸戊酯用作重氮化試劑。
9.權利要求6的方法，其中，對于步驟(1)中的重氮化反應，C1-C4羧酸、腈、醚、酰胺、碳酸酯、醇或水或其混合物用作溶劑。
10.權利要求9的方法，其中，乙酸、丙酸、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、碳酸亞丙酯、異戊醇、正戊醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、甲醇或水或其混合物用作溶劑。
11.權利要求6的方法，其中，對于步驟(1)中的重氮化反應，加入硫酸、鹽酸、硝酸或氫溴酸作為無機酸。
12.權利要求1的方法，其中，在步驟(2)中，鈀(II)或鈀(0)配合物用作式II重氮鹽的羰基化催化劑。
13.權利要求12的方法，其中，二鹵化鈀(II)、醋酸鈀(II)、硫酸鈀(II)、乙酰丙酮鈀(II)、四鹵合鈀(II)酸、四鹵合鈀(II)酸二(堿金屬)、二鹵順，順-1，5-環辛二烯合鈀(II)、二鹵雙(乙腈)-或雙(芐腈)-合鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)合鈀(O)、[Pd(η3-C3H5)Cl]2、[Pd(η3-Me-C3H4)Cl]2、[Pd(η3-C3H5)(acac)]2、二鹵雙(三苯基膦)合鈀(II)或二鹵四(三苯基膦)合鈀(II)用作鈀催化劑。
14.權利要求12的方法，其中，基于式II化合物，鈀配合物用量為0.1～5.0mol％。
15.權利要求12的方法，其中，在進行羰基化反應之前，基于式IV化合物，計量加入0～10當量水或使用酸酐以減少過量的水。
16.權利要求12的方法，其中，在1～100巴CO壓力下進行式II重氮鹽的鈀-催化羰基化反應。
17.權利要求12的方法，其中，在-20～60℃進行鈀-催化羰基化反應。
18.權利要求1的方法，其中，在進行步驟(2)羰基化反應之前，分離出步驟(1)中形成的式II重氮鹽，其中，R、R3、Am-和m的定義同權利要求1。
19.權利要求1的方法，其中，無需分離重氮鹽，使步驟(1)中式IV苯胺衍生物的重氮化反應和步驟(2)中式II化合物的鈀-催化羰基化反應連續進行，即，在同一反應容器中作為一堝反應進行， 式II中，R、R3、Am-和m的定義同權利要求1。
20.權利要求19的方法，其中，在進行步驟(2)中式II重氮鹽的羰基化反應之前，用緩沖體系緩沖反應混合物中的無機酸。
21.權利要求20的方法，其中，用堿金屬乙酸鹽作為緩沖劑。
22.權利要求1的方法，其中，基于亞硝酸鹽，在25％過量硫酸存在下，用乙酸作為溶劑，用等當量亞硝酸鈉進行步驟(1)中式IV化合物的重氮化反應，隨后，在同一反應容器中，作為一鍋反應，在2～10巴CO壓力和20～60℃反應溫度下，使用Pd2(dba)3·CHCl3進行步驟(2)的鈀-催化羰基化反應。
23.權利要求1的方法，其中，在步驟(3)中，對于式III苯甲酸衍生物的鹵化劑處理和閉環反應，在溶劑中和在自由基引發劑存在下，使用氯、溴、次氯酸鹽、次溴酸鹽、磺酰氯或磺酰溴。
24.權利要求23的方法，其中，基于式III苯甲酸衍生物，加入1～2摩爾鹵化劑。
25.權利要求23的方法，其中，使用氯代烴、C1-C4羧酸或水或其混合物作為溶劑。
26.權利要求25的方法，其中，使用四氯乙烯、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯、乙酸、丙酸或水或其混合物作為溶劑。
27.權利要求23的方法，其中，α，α′-偶氮異丁腈或過氧化苯甲酰用作自由基引發劑。
28.權利要求23的方法，其中，在步驟(3)中，在1～100巴壓力下用鹵化劑處理并進行閉環反應。
29.權利要求23的方法，其中，步驟(3)在-20～160℃反應溫度下進行。
30.權利要求23的方法，其中，在步驟(3)中，在常壓和80～100℃反應溫度下，在氯苯中，在α，α′-偶氮異丁腈自由基引發劑存在下，基于式III化合物，用1～1.3摩爾當量溴，對式III化合物進行鹵化劑處理和閉環反應。
31.式III化合物或其鹽， 其中，R是鹵素、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R3是C2-C5烷基或C1-C5鹵代烷基。
32.式I化合物， 其中，R是氟、溴、碘、R1S(O)n或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基-C1-C8烷基或芳基；n＝0、1、2或3；X是O或S；和R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
33.式I化合物在制備式Ia化合物中的用途， 其中，R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，在親核芳族取代反應中，在高反應溫度下，在硫存在下，將式I化合物， 其中，R是鹵素、R1SO2或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；X是O或S；R2的定義同上，與式X所示的堿金屬硫化物、二硫化物或多硫化物反應，M2Sq(X)其中，M是堿金屬或氫，q是1、2或1～7的分數，其前提條件是，至少一個M是堿金屬，并且，當使用q＞1的式X試劑時，任選進行還原后處理，在反應混合物酸化后，從中分離出所需的式Ia目標化合物，且任選用強堿水溶液以鹽的形式進行再分離。
34.權利要求33的式I化合物的用途，其中，基于式I化合物，式I化合物與等摩爾量或2～50mol％過量堿金屬二硫化物進行親核芳族取代反應，所述堿金屬二硫化物是在溶劑中由元素硫和堿金屬硫化物就地制得，在任選進行還原后處理后，將反應混合物pH調節至酸性范圍后，然后分離式Ia化合物，并任選用強堿水溶液從有機相中進行再分離。
35.權利要求34的式I化合物的用途，其中，醇、醚、芳香烴、亞砜、酰胺、酯或水或其混合物用作溶劑。
36.權利要求35的式I化合物的用途，其中，乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯或水或其混合物用作溶劑。
37.權利要求33的式I化合物的用途，其中，親核芳族取代反應在-20～160℃反應溫度下進行。
38.權利要求33的式I化合物的用途，其中，親核芳族取代反應在1.1-100巴壓力下進行。
39.權利要求33的式I化合物的用途，其中，還使用相轉移催化劑，特別是季銨鹽，基于式Ia化合物，其用量為0.1～10mol％。
40.權利要求34的式I化合物的用途，其中，基于所用的式I化合物，使用亞化學計量、等摩爾量和稍微過量5～15mol％的乙硼烷、肼或膦作為進行還原處理的還原劑。
41.權利要求34的式I化合物的用途，其中，基于所用的式I化合物，使用亞化學計量的氫硼化物作為進行還原處理的還原劑。
42.權利要求34的式I化合物的用途，其中，在2-甲氧基乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在80～100℃反應溫度下，使用由硫和硫化鈉的等摩爾混合物就地制得的二硫化鈉，在式I化合物上進行親核芳族取代反應1小時，在加入甲苯和水后，調節反應混合物pH至1～5，用甲苯萃取式Ia化合物，然后任選用強堿水溶液從甲苯相中反萃取式Ia化合物。
43.式III化合物在制備式Ia化合物中的用途， 其中R2是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其中，在自由基引發劑和鹵化劑存在下，將式III化合物在鄰位烷基鏈R3上進行芐基內酯化， 其中，R是鹵素、R1S(O)2或(R1)2NC(X)O；R1是C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基或芳基；X是O或S；和R3是C1-C5烷基或C1-C5鹵代烷基，得到式I化合物， 其中，R和R2定義同上，然后，在硫存在下，在親核芳族取代反應中，使該化合物在高反應溫度下與式X堿金屬硫化物、二硫化物或多硫化物反應，M2Sq(X)其中，M是堿金屬或氫，q是1、2或1～7的分數，其條件是至少一個M是堿金屬，并且，當使用其中q＞1的式X試劑時，任選進行還原后處理，在反應混合物酸化后，從中分離出所需的式Ia目標化合物，并任選用強堿水溶液以鹽的形式進行再分離。
44.權利要求33和43制得的7-硫代-3H-異苯并呋喃-1-酮在7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮的制備中用作中間體的用途，其中，制備所述7-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)硫代]-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮是通過式Ia所示的7-硫代-3-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮， 其中，R2是甲基，與式VI化合物反應。
全文摘要
一種制備式I化合物的方法，其中R是鹵素、R
文檔編號C07B61/00GK1527809SQ02809767
公開日2004年9月8日 申請日期2002年5月21日 優先權日2001年5月22日
發明者A·施尼德爾, M·帕薩法羅, T·拉泊爾德, A 施尼德爾, 炊 申請人:辛根塔參與股份公司