專利名稱：哌嗪類化合物及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及哌嗪類化合物，尤其治療中樞神經系統疾病的D3受體部分激動劑及其中間體的制備方法，屬于藥物合成領域。
背景技術：
BP897(1，Schemel)化學名為4-[4-(2-甲氧基-苯基)_哌嗪基]-丁基_2_萘甲酰胺，是第一個進入臨床研究的多巴胺D3受體部分激動劑。上世紀末，法國衛生與醫學研究所和英國劍橋大學共同組成的研究小組發現了一種可抑制毒癮的物質，為人類從生理上解決戒毒問題帶來希望。該種可抑制毒癮的物質既是BP897。Pilla等(Pilla M, PerachonS，Sautel F，et al. Nature, 1999，400(6742) :371 - 375.)研究表明，BP897 在治療藥物成癮方面具有良好的效果，有著非常重要的應用前景，目前正處于臨床研究之中。正是由于BP897良好的效果，在過去短短的十余年中，許多科研人員對此進行了深入的研究，如 Bettinetti 等(Bettinetti L, Schlotter K, Hubner H. et al. J MMedChem. 2002, 45:4594-4597.)研究人員對選擇性多巴胺D3受體進行了構效關系研究，Amy 等(Amy HauckNe碰an, Peter Grundt et al. J. Med. Chem. 2005, 48:3663-3676. ;AmyHauck Newman, Peter Grundt et al. J. Med. Chem. 2009，52:2559-2570. ; Amy HauckNewman, Jian jing Cao et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:1705-1711. Marcello等(Marcello Leopold。，Enza Lacivita et al. J. Med. Chem. 2006，49:358-365. ;MarcelloLeopoldo，Francesco Berardi et al J. Med. Chem. 2002, 45:5727-5735. )、Michael 等(Michael J. Robarge, Stephen M. Husbands et al. J. Med. Chem. 2001，44: 3175-3186.)許多研究人員通過構效關系等方法，設計了許多具有良好效果的化合物，如NGB2904(2，Schemel)。
權利要求
1.哌嗪類化合物制備方法，
2.權利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，
3.權利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，
4.權利要求I所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法， \,nh2Ri\ R2\^KJnNH, (H2C)——NN——R4(H2C)——NN——R4 Z ~ m V^r3 \111\5 OofO 結構通式IV 即結構通式IV所示的哌嗪類化合物中間體的方法， 制備方法一按照下述步驟進行(I)以摩爾比為I : I 5的R.i r2\ / Hln ___,\、 > _(H2C)^~NNH2和NaHNCHO在溶劑中反應得到產物人H2C——NN——R4——NHH^ V^a . * (2)將上述反應產物在酸性條件或堿性條件下水解得到目標產物
5.根據權利要求I所述的哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于其中R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基； R2> R3為獨立的氫或低級燒基，優選R2=R3=氫； R4為C4-C8飽和或不飽和的直鏈或支鏈亞甲烴基，優選C4-C5飽和的直鏈亞甲烴基； R5為氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氨基或低級烷氧基； R6為取代或未取代的苯環、聯苯、萘環、C3-C8的脂肪環、五元雜環、六元雜環或稠雜環； m為O 6的整數； η和ο為O 2的整數,優選η=ο=0。； F、Γ和τ為可被接受的無機或有機負離子，優選鹵素離子，更優選氯離子或溴離子。
6.根據權利要求2、3或者4所述的哌嗪類化合物中間體的制備方法，其特征在于其中R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基； R2> R3為獨立的氫或低級燒基，優選R2=R3=氫； R4為C4-C8飽和或不飽和的直鏈或支鏈亞甲烴基，優選C4-C5飽和的直鏈亞甲烴基； R5為氫、鹵素、硝基、低級烷基、低級烷氨基或低級烷氧基； R6為取代或未取代的苯環、聯苯、萘環、C3-C8的脂肪環、五元雜環、六元雜環或稠雜環； m為O 6的整數； η和ο為O 2的整數,優選η=ο=0 ； F、Γ和τ為可被接受的無機或有機負離子，優選鹵素離子，更優選氯離子或溴離子。
全文摘要
本發明公開了哌嗪類化合物及其中間體的制備方法，屬于藥物合成領域。該類化合物及其中間體，可用于制備中樞神經系統疾病藥物，如鎮痛藥物、藥物成癮藥物、精神分裂癥藥物及帕金森病藥物等等。本發明如下結構通式所表示的化合物及其中間體的制備方法具有反應收率高、反應時間短、原料易得且比較便宜、產物分離純化較為方便，同時反應容易控制、三廢產生較少、危險性低等優點。由于哌嗪類化合物用途非常廣泛，因此本發明具有一定的實際生產意義；。
文檔編號C07D295/073GK102786497SQ20121024336
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月13日 優先權日2012年7月13日
發明者宋蘊麗, 富利祥, 徐崇福, 趙萌萌, 鄭黃利 申請人:常州大學