專利名稱：一種制備n-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法
技術領域：
本發明屬于化學化工領域，涉及ー種將氨基酸類化合物N-芳基化的方法，具體涉及ー種以3-脫氫莽草酸甲酯為N-芳基化試劑制備N- (5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法。
背景技術：
N-芳基化的氨基酸類化合物是ー類重要的有機化合物，相關結構類型廣泛見諸于生物活性分子及醫藥產品中。例如=Indolactam-V是ー種N-芳基氨基酸類衍生物，作為蛋白激酶C的激動劑，在把人類的ES細胞誘導分化成分泌胰島素P細胞
的過程中，具有把腸管外胚層分化誘導成胰腺祖細胞的作用(Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2009, 106:15768-15773)。SB214857 是ー種 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用(Org. Lett.，2001,3(16) :2583-2586)。JMVl 116是ー種選擇性緩激肽酶3 2受體激動劑，通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的3 2受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質的釋放，降低微血管的通透性，增加氣道上皮纖毛的擺動，促進氣道分泌等來緩解哮喘癥狀(Org. Lett.，2009，11 (13) :2788_2790)。L689560 是ー種 NMDA 甘氨酸位點受體拮抗劑(J. Am. Chem. Soc. 1998，120:12459-12467)，作用于NMDA受體甘氨酸位點的非競爭性拮抗劑可有效地抑制腦部某些區域高水平神經遞質影響，同時又能相對保持腦部其他區域的正常神經傳遞，因此有希望成為新型的治療和預防神經退行性疾病的藥物。上述化合物的結構中都具有N-芳基化氨基酸的結構單元。
權利要求
1.一種制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于包括以下步驟N-芳基化試劑與氨基酸甲酯在有機溶劑、催化劑及脫水劑存在下反應，反應完畢后，將產物冷卻、過濾、濃縮、分離和/或重結晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物； 所述N-芳基化試劑與氨基酸甲酯的摩爾比為1:(1.0-1.2);所述N-芳基化試劑與催化劑的摩爾比為I: (O. 01-0. I)； 所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯、3-脫氫莽草酸乙酯或3-脫氫莽草酸丙酷； 所述催化劑為對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸、磷酸、三氯化鐵、三氯化鋁或二氯化鋅中的一種； 所述反應的溫度為20-100°C。
2.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述N-芳基化試劑與氨基酸甲酯的摩爾比為1:1. I ;所述N-芳基化試劑與催化劑的摩爾比為1:0.05。
3.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯。
4.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的氨基酸甲酯具有如式3所示的結構式，所述的N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物具有如式I所示的結構式
5.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的有機溶劑為 CH30H、CH3CH2OH, CH3CH2CH2OH, HOCH2CH2OH, t-BuOH、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、CH2Cl2或乙腈中的一種。
6.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述催化劑為對甲苯磺酸。
7.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的除水劑為3A、4A、5A分子篩。
8.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述反應的溫度為70-90°C ;所述反應的時間為4-24h。
9.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于所述的分離是采用柱層析分離；所述的重結晶是采用有機溶劑重結晶； 用于柱層析及重結晶的有機溶劑為以下的混合溶劑乙酸乙酯-石油醚、二氯甲烷-石油醚、乙酸乙酯-氯仿、乙醇-氯仿、乙酸乙酯-乙醇。
10.根據權利要求I所述的制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，其特征在于 所述的氨基酸甲酯為氨基酸甲酯或其酸加成鹽； 當采用氨基酸甲酯的酸加成鹽參與反應時，在反應前或反應過程中要加入有機堿或無機堿； 所述的有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、吡啶或三乙胺； 所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發明公開了一種制備N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的方法，該方法包括以下步驟N-芳基化試劑與氨基酸甲酯在有機溶劑、催化劑及脫水劑存在下反應，反應完畢后，將產物冷卻、過濾、濃縮、分離和/或重結晶后，得到N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物；所述的N-芳基化試劑為3-脫氫莽草酸甲酯、3-脫氫莽草酸乙酯或3-脫氫莽草酸丙酯。本發明方法采用3-脫氫莽草酸甲酯為N-芳基化試劑，來源豐富、成本低廉，屬可再生非糧生物質資源；本發明方法反應條件溫和、無需貴金屬催化、操作簡便，收率高，可實現規模化制備；所得產物N-(5-甲氧羰基-2-羥基苯基)氨基酸酯類化合物的苯環中含有一個酚羥基(2-位)和一個羧酸甲酯(5-位)，這為進一步的衍生化提供了良好的空間。
文檔編號C07C229/64GK102816078SQ201210273690
公開日2012年12月12日 申請日期2012年7月31日 優先權日2012年7月31日
發明者鄒永, 張恩生, 黃桐堃, 呂澤良, 黃琦 申請人:中科院廣州化學有限公司