專利名稱：一種醋酸阿比特龍的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種醋酸阿比特龍的制備方法。
背景技術：
醋酸阿比特龍(abiraterone acetate),化學名為(3 β )-17_(3_卩比唳基)-雄甾-5，16- 二烯-3-醇醋酸酯，結構如(I )所示。
權利要求
1.一種醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)以醋酸脫氫表雄酮(II)為原料，加入水合肼和硫酸肼，發生親核加成-消去反應，得到中間體(III)； (2)中間體(III)進行碘代反應，得到中間體(IV)； (3)中間體(IV)與二乙基(3-吡啶基)硼烷，在鈀催化劑和堿存在下，經過Suzuki偶聯反應，得到醋酸阿比特龍粗品(I )； (4)粗品(I)經過甲磺酸成鹽的方法進行純化，得到所述醋酸阿比特龍純品；
2.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述親核加成-消去反應為將醋酸脫氫表雄酮(II)溶于乙醇中，室溫下加入水合肼和硫酸肼，室溫下攪拌反應2 4天，然后加水析出中間體(III)。
3.如權利要求2所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，所述水合肼的添加量為醋酸脫氫表雄酮的3飛當量； 所述硫酸肼的添加量為醋酸脫氫表雄酮的O. 00Γ1當量。
4.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述碘代反應為將碘單質溶于四氫呋喃與乙醚的混合液中，-10°C 10°C、氮氣保護下加入1，I, 3，3-四甲基胍，然后再加入中間體(III)的四氫呋喃溶液，-10°C 10°C下攪拌反應1-5 h，反應液經提純得中間體(IV)。
5.如權利要求4所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，所述碘單質的添加量為中間體(III)的f 3當量； 所述1，I, 3，3-四甲基胍的添加量為中間體(III)的2 4當量。
6.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述堿為有機堿或無機堿； 所述有機堿為醇鈉，三乙基胺，三正丁基胺，三正丙基胺，三異丙基胺，吡啶或吡咯；所述無機堿為 NaOH，KOH，CsOH，Ba (OH)2, Mg (OH)2, KHCO3, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3 或 Cs2C03。
7.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述鈀催化劑為 Pd (OAc) 2、PdCl2 或 Pd (PPh3) 4。
8.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，步驟(3)為將中間體(IV)與鈀催化劑溶于四氫呋喃溶液中，加 入二乙基(3-吡啶基)硼燒，然后再加入碳酸鈉水溶液，氮氣保護下于81±5°C回流反應2飛天，經后處理得到醋酸阿比特龍粗品(I)。
9.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，所述鈀催化劑的添加量為中間體(IV)的O. 005^1當量； 所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量為中間體(IV)的f 3當量； 所述堿的添加量為中間體(IV)的3飛當量。
10.如權利要求I所述醋酸阿比特龍的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將醋酸脫氫表雄酮(II)溶于乙醇中，室溫下加入水合肼和硫酸肼，室溫下攪拌反應·2 4天，然后加水析出中間體(III)； 所述水合肼的添加量為醋酸脫氫表雄酮的3飛當量；所述硫酸肼的添加量為醋酸脫氫表雄酮的O. 00Γ1當量； (2)將碘單質溶于四氫呋喃與乙醚的混合液中，-10°C 10°C、氮氣保護下加入·1，I, 3，3-四甲基胍，然后再加入中間體(III)的四氫呋喃溶液，-IO0C 10°C下攪拌反應f 5h，反應液經提純得中間體(IV)； 所述碘單質的添加量為中間體(III)的Γ3當量；所述1，I, 3，3-四甲基胍的添加量為中間體(ΠΙ)的2 4當量； (3)將中間體(IV)與Pd催化劑溶于四氫呋喃溶液中，加入二乙基(3-吡啶基)硼烷，然后再加入無機堿水溶液，氮氣保護下于81±5°C回流反應2-5天，經后處理得到醋酸阿比特龍粗品(I );所述 Pd 催化劑為 Pd (OAc)2, PdCl2 或 Pd (PPh3) 4 ;所述無機堿為 K2CO3, Na2CO3 或 Cs2CO3 ； 所述Pd催化劑的添加量為中間體(IV)的O. 005^1當量；所述二乙基(3-吡啶基)硼烷的添加量為中間體(IV)的廣3當量；所述堿的添加量為中間體(IV)的3飛當量； (4)粗品經過甲磺酸成鹽的方法進行純化，得到所述醋酸阿比特龍產品。
全文摘要
本發明公開一種便捷、經濟的醋酸阿比特龍大規模制備方法。所述制備方法以醋酸脫氫表雄酮為起始原料，將酮羰基轉化成腙，再經歷碘代、Suzuki偶聯反應直接合成醋酸阿比特龍。此合成路線操作簡便，3步反應總收率34.7%，產品純度98.5%，且后處理均無需柱色譜分離純化，適合工業化生產。
文檔編號C07J43/00GK102816200SQ20121032506
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月5日 優先權日2012年9月5日
發明者魯桂, 嚴輝, 陳暉旋, 湯毅, 張霖澤 申請人:中山大學