專利名稱：一種厄貝沙坦的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物制備方法技術領域，具體涉及一種綠色合成厄貝沙坦的新方法。
背景技術：
厄貝沙坦為血管緊張素II (Angiotensin II, Ang II)受體抑制劑,能抑制Ang I轉化為Angll，能特異性地拮抗血管緊張素轉換酶I受體(ATI)，對ATl的拮抗作用大于AT28500倍，通過選擇性地阻斷Ang II與ATl受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用?？捎糜谥委煾哐獕骸⑿乃サ男难芗膊〖胺乐怪袠猩窠浵到y的紊亂、青光目艮、糖尿病性視網膜和糖尿病性腎病。厄貝沙坦是百時美施貴寶與法國賽諾菲-圣德拉堡共同開發的藥物。1997年上市，商品名“Avapix)(安博維)”。其化學名稱為2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-I-烯。-4-酮，結構式如下
權利要求
1.一種合成厄貝沙坦的方法，包括下述步驟 (1)5-(4’_甲基聯苯-2-基)-1Η-四氮唑、三苯甲基氯、三乙胺，在二氯甲烷中反應，得到5-(4’ -甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-IH-四氮唑。
(2)5-(4’_甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-IH-四氮唑、無機鹽氧化劑、無機鹽還原劑，在二氯甲烷和水中反應，生成5-(4’ -溴甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-IH-四唑。
(3)5- (4’ -溴甲基聯苯-2-基)-I-三苯甲基-IH-四唑、2- 丁基-1，3- 二氮雜螺環[4. 4]壬烷-I-烯-4-酮氯化氫、四丁基溴化銨、無機堿，在二氯甲烷和水中，反應得到2-丁基-3-[2’ -(I-三苯甲基-IH-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基-1，3-二氮雜螺環[4.4]壬烷-I-烯-4-酮。
(4)2- 丁基-3- [2 ’ - (I-三苯甲基-IH-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基-I，3- 二氮雜螺環[4.4]壬烷-I-烯-4-酮、酸，在醇和水中，反應得到2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-I，3_ 二氣雜螺環[4,4]壬燒_1-稀-4-麗鹽。
(5)2-丁基-3-[[2-(1!1-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-I-烯-4-酮鹽與碳酸氫鈉，在乙醇、水的混合液中，反應得到厄貝沙坦。
2.根據權利要求I所述的合成步驟(2)中，其特征在于反應中的無機鹽氧化劑為溴酸鹽。
3.根據權利要求2所述的合成步驟(2)中，其特征在于反應中的無機鹽氧化劑選自NaBrO3、KBrO3、Ca (BrO3) 2 或 Mg (BrO3) 2。
4.根據權利要求3所述的合成步驟(2)中，其特征在于反應中的無機鹽氧化劑為NaBrO3O
5.根據權利要求I所述的合成步驟(2)中，其特征在于反應中的無機鹽還原劑為硫酸鹽。
6.根據權利要求5所述的合成步驟(2)中，其特征在于反應中的無機鹽還原劑為Na2S2O40
7.根據權利要求I所述的合成步驟(2)中，其特征是反應中5-(4’-甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-IH-四氮唑=NaBrO3 Na2S2O4的摩爾比為I : 1-5 1-5。
8.根據權利要求7所述的合成步驟⑵中，其特征是反應中5-(4’-甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-IH-四氮唑=NaBrO3 Na2S2O4的摩爾比為I : 2 : 2。
9.根據權利要求I所述的合成(3)步驟中，其特征是反應結束后，采用C1-C4的脂肪醇對產物結晶純化。
10.根據權利要求9所述的合成(3)步驟中，其特征是反應結束后，采用異丙醇對產物結晶純化。
全文摘要
本發明提供利用無機鹽氧化還原體系合成厄貝沙坦中間體5-(4’-溴甲基聯苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑的方法，也提供了一條較為綠色的合成厄貝沙坦的新路線。
文檔編號C07D403/10GK102875534SQ20121034729
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月10日 優先權日2012年9月10日
發明者王建軍, 江躍, 肖鴻, 于迎春, 江曉漫 申請人:珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司