專利名稱：一種厄貝沙坦的合成路線及制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制備方法技術領域，具體涉及一種簡便、高效合成厄貝沙坦及其中間體的方法。
背景技術：
厄貝沙坦為血管緊張素II (Angiotensin II, Ang II)受體抑制劑,能抑制Ang I轉化為Ang II，能特異性地拮抗血管緊張素轉換酶I受體(ATI)，對ATl的拮抗作用大于AT28500倍，通過選擇性地阻斷Ang II與ATl受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用?？捎糜谥委煾哐獕?、心衰的心血管疾病及防止中樞神經系統的紊亂、青光目艮、糖尿病性視網膜和糖尿病性腎病。 厄貝沙坦是百時美施貴寶與法國賽諾菲-圣德拉堡共同開發的藥物。1997年上市，商品名“Avapix)(安博維)”。其化學名稱為2-丁基-3-[[2-(1Η-四唑-5-基)聯苯基-4-基]甲基]-I，3-二氮雜螺環[4，4]壬烷-I-烯-4-酮，結構式如下
權利要求
1.一種合成厄貝沙坦的方法，包括三步反應步驟 (1)化合物A、無機鹽，在有機溶劑和水中反應后生成化合物化合物B。
(2)化合物B、化合物C、四丁基溴化銨、無機堿，在二氯甲烷和水中，反應得到D。
(3)化合物D、四丁基溴化銨、氯化鋅、疊氮化鈉，在甲苯中，反應得到厄貝沙坦。
2.如權利要求I所述的合成步驟(I)中，反應中的無機鹽選自NaBr03、KBr03、Ca (BrO3) 2>Mg (BrO3) 2>Na2S2O5,NaHSO3>Na2S2O4>K2S2O5,KHSO3>K2S2O4>K2SO3> (NH4)2S2O5^NH4HSO3,或(NH4)2S2O4中的兩種或多種。
3.如權利要求2所述的合成步驟(I)中，反應中的無機鹽為NaBr03、KBr03、Ca(Br03)2、Na2S2O5, NaHS03、Na2S2O4, K2S2O5, KHSO3> K2S2O4, NH4HSO3,的兩種或多種。
4.如權利要求3所述的合成步驟(I)中，反應中的無機鹽為NaBr03、KBr03、Ca(Br03)2、Na2S2O5' NaHSO3' Na2S2O4' K2S2O5 的兩種或多種。
5.如權利要求4所述的合成步驟(I)中，反應中的無機鹽為NaBr03、Na2S2O415
6.如權利要求I所述的合成步驟(I)中，反應中化合物A與NaBr03、Na2S2O4的投料摩爾比 I : 1-3 1-3。
7.如權利要求6所述的合成步驟(I)中，反應中化合物A與NaBr03、Na2S2O4的投料摩爾比I : 2 : 2。
8.如權利要求I所述的合成步驟(I)中，反應所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯中的任意一種。
9.如權利要求8所述的合成步驟(I)中，反應所述的有機溶劑為二氯甲烷。
10.如權利要求I所述的合成步驟(I)中，反應完畢后，還包括以下步驟向溶液中繼續滴加亞硫酸氫鈉溶液，靜置分層，得到有機相；用純水洗滌有機相2-6次后，加入乙酸乙酯正己烷混合液攪拌析晶，過濾，抽干，收集白色固體產物。
全文摘要
本發明涉及一種厄貝沙坦的新合成方法。該方法包括三步(1)化合物I(2-氰基-4’-甲基聯苯)、無機鹽氧化劑、無機鹽還原劑，在二氯甲烷和水中反應后生成化合物IRB-02(2-氰基-4’-溴甲基聯苯)；(2)化合物IRB-02、化合物IRB-01(2-丁基-1，3-二氮雜螺環[4.4]壬烷-1-烯-4-酮鹽酸鹽)、四丁基溴化銨、無機堿，在二氯甲烷和水中，反應得到IRB-03(2-丁基-3-[[2-氰基聯苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4.4]壬烷-1-烯-4-酮)；(3)化合物IRB-03、四丁基溴化銨、氯化鋅、疊氮化鈉，在甲苯中，反應得到厄貝沙坦。
文檔編號C07D403/10GK102898420SQ20121034729
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月10日 優先權日2012年9月10日
發明者王建軍, 江躍, 陳小恩, 肖鴻, 于迎春, 江曉漫 申請人:珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司