專利名稱：一種尿囊素的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種合成尿囊素的方法。
背景技術：
尿囊素(allantoin)，化學名稱為I-脲基間二氮雜茂烷_2，4_ 二酮，是一種被廣泛應用于醫藥、日化、農業、輕工業及生物工程等領域的化工產品。由于尿囊素具有潤膚、保濕、角質軟化和促進細胞再生等作用，因此被廣泛應用在護膚類的化妝品中。在臨床上，用于皮膚干燥皸裂、皮膚潰瘍、手部皮炎等，也可口服用于胃及十二指腸潰瘍，還有報道稱它具有緩解癌性腹水和降血脂的作用。在農業方面，它具有促生長、固果、催熟的作用，在飼料方面，它具有提高胃腸道消化吸收功能的作用，同時能使獸禽對流行疫病產生抵抗力，是一種良好的飼料添加劑。
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目前，尿囊素的合成方法多為化學合成，但產率均未超過70%。李桂云、馬江全在“尿囊素的合成及表征”(江蘇石油化工學院學報)中公開了以硝酸、硫酸混酸為催化劑合成尿囊素的產率為59. 3%，其原料乙醛酸是用硝酸氧化法生產的，未經過處理就直接生產尿囊素，產品會受到殘留乙二醛及副產物草酸的影響而質量下降。雷虹等在“尿囊素生產及市場綜述”(全國中氮情報協作組第21次技術交流會論文集)中公開了以硫酸、鹽酸和硝酸等質子酸為催化劑合成尿囊素的產率在52% 58%之間，而且產品質量差；中國專利公開號CN1528749A，
公開日2004年9月15日，發明創造名稱為“尿囊素合成新工藝”，該申請案公開了以金屬催化劑催化合成尿囊素收率僅能達到56%。另外，以固體酸為催化劑合成尿囊素的報道也屢見不鮮，但是產率都在60%以下，僅史高峰等在“尿囊素合成新工藝”中以磷鎢雜多酸[H3PW12O4tl · X H2O]為催化劑，產率可達68. 5%，但尿素用量過多；付薪菱等在“S042_/TiO2固體超強酸催化合成尿囊素”中以S042_/Ti02固體超強酸為催化劑催化合成尿囊素產率最高也只達58. 23%，而且固體酸制作困難，成本高，不適合工業化生產。另外，中國專利公開號CN1765888A，
公開日2006年5月3日，發明創造名稱為“一種尿囊素的合成工藝”，該申請案公開了以凝膠型強酸性陽離子交換樹脂或大孔型強酸性陽離子交換樹脂為催化合成尿囊素收率可到67. 7%，但催化劑需要處理，生產成本高。

發明內容
本發明提供一種尿囊素的合成方法。所述尿囊素的合成方法，以乙醛酸和尿素為原料，以硫酸氫鹽與硫酸的混合物為催化劑，或以磷酸氫鹽與磷酸的混合物為催化劑，或以硫酸氫鹽為催化劑，或以磷酸氫鹽為催化劑，合成尿囊素；具體地說，所述尿囊素的合成方法包括，在反應器中加入乙醛酸水溶液、尿素和催化劑，攪拌，加熱，反應6. 5h 24. Oh后，將反應混合物冷卻至室溫(15°C 25°C)，進行抽濾、洗滌，再抽濾、烘干得到尿囊素成品；所述催化劑為硫酸氫鹽與硫酸的混合物，或催化劑為磷酸氫鹽與磷酸的混合物；
所述催化劑硫酸氫鹽與硫酸的混合物或催化劑磷酸氫鹽與磷酸的混合物中游離氫離子總和與乙醛酸的摩爾比為I. 264:1 O. 736:1 ；所述催化劑硫酸氫鹽與硫酸的混合物中硫酸氫鹽與硫酸的摩爾比為1:2. 6 1:9. O ；所述催化劑磷酸氫鹽與磷酸的混合物中磷酸氫鹽與磷酸的摩爾比為1:2. 6 1:9· O。所述催化劑也可以為硫酸氫鹽或者催化劑為磷酸氫鹽；所述催化劑硫酸氫鹽或者磷酸氫鹽與乙醛酸的摩爾比為O. 60:1 O. 21:1，優選催化劑與乙醛酸的摩爾比為
O.45:1 O. 40:1。所述硫酸氫鹽為硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫銨中的一種或幾種；所述磷酸氫鹽為 磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨中的一種或幾種。所述乙醛酸水溶液的質量濃度30% 50%。所述加熱溫度為60°C 75°C，優選加熱溫度為65°C 70V ;更優選加熱溫度為68。。。所述乙醛酸與尿素的摩爾比為1:3. 8 1:4. 5，優選乙醛酸與尿素的摩爾比為1:4. 2。所述洗滌為將濾餅置于2 4倍的水中，攪拌20 60min。現有技術尿囊素的合成方法有(1)尿酸高錳酸鉀氧化法，該法應用高錳酸鉀作為氧化劑，反應屬于強氧化反應，不易控制，而且尿酸成本高不易得到；(2)乙醛酸鈣鹽酸溶解法，該法分兩步進行，先制備乙醛酸鈣，再用鹽酸酸化與尿素縮合生成尿囊素，該法在反應劇烈，不易操作，而且產率低，不適合大規模生產；(3)尿素二氯乙酸加熱法，該法一步生成尿囊素，但是反應需要甲醇作為溶劑，并需加熱40°C 50°C，使反應過程存在爆炸危險，而且產率低，不適合大規模生產；(4)尿素乙醛酸縮合法，該法是當前尿囊素生產廠家普遍采用的方法，該法通過尿囊與乙醛酸一步縮合生產尿囊素，應用傳統的質子酸如硫酸、磷酸、鹽酸等強酸以及不同比例質子酸的混合酸作為催化劑可以得到相對產率較高的產率，而且具有操作簡單，原料易得，產率相對較高的優點，但是這種方法引入大量的強酸，使合成母液酸性高，不易處理，三廢問題嚴重。本發明尿囊素的合成方法是申請人對尿囊素的合成進行了深入研究并在多次實驗的基礎上得到的最佳工藝；本發明以硫酸氫鹽與硫酸的混合物為催化劑，或以磷酸氫鹽與磷酸的混合物為催化劑反應，與傳統的合成方法(如以質子酸或多種混合質子酸為催化齊U)相比，可以顯著提高收率；同時，本發明用硫酸氫鹽或磷酸氫鹽替代了部分強酸(硫酸或磷酸)降低了合成母液的酸性，母液經處理可以用作肥料，綠色節能環保，具有良好的生態效應。本發明方法與現有技術方法相比，工藝簡便，原料易得，原料均為大宗化工原料，成本低、收率高，易于工業化推廣；尿囊素收率可達75%以上(以硫酸氫鹽或磷酸氫鹽為催化劑時收率可達73%以上)，試驗發現可高達80. 13% ;本發明方法用無機鹽部分替代無機酸與傳統不使用催化劑的方法相比，可將收率提高30% ;與傳統的應用無機酸做催化劑的方法相比，降低了合成母液的酸性，母液經處理可用作農業肥料，對環境友好，沒有工業污染，無需進行三廢處理，節能環保，一舉多得。經電位滴定儀分析測定，本發明方法得到的尿囊素產品含量均在歐洲藥典(EP6. O)的要求范圍內。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的詳細描述。但不以此限制本發明。實施例I以硫酸氫銨與硫酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重822g (5. Omol)、質量濃度為45%，尿素重1260g (21. Omol),加入49. 5g硫酸氫銨(O. 43mol),再加入168g濃硫酸(1.68mol)，攪拌，加熱，使系統升溫到68°C，在該溫度下反應12. Oh后，停止加熱，冷卻 至室溫(15°C )，抽濾，用水洗滌兩次，每次用水IOOOg，再抽濾，取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重633g，計算產率為80. 13%。實施例2以硫酸氫銨、硫酸氫鈉與硫酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g (5. Omol)，質量濃度為40%，尿素的質量為1260g (21.0mol),iJPA24. 15g (O. 21mol)硫酸氫銨，再加入25. 20g (0. 21mol)硫酸氫鈉，再加入168g (I. 68mol)濃硫酸，攪拌，加熱，使系統升溫到70°C,在該溫度下反應10. Oh后,停止加熱,冷卻至室溫(15°C),用水洗漆兩次,每次用水lOOOg，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重625. 5g，計算產率為79. 18%。實施例3以硫酸氫鉀與硫酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重1233g (5. Omol)，質量濃度為30%，尿素的質量為1134g (18.9mol),加入70. 7g (0. 52mol)硫酸氫鉀，再加入158g(l. 58mol)濃硫酸，攪拌，加熱，使系統升溫到68°C，在該溫度下反應13h后，停止加熱，冷卻至室溫(20°C )，用水洗滌產品兩次，每次用水lOOOg，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重621g，計算產率為78.61%。實施例4以硫酸氫銨與硫酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重822g(5. Omol)，質量濃度為45%，尿素的質量為1350g (22. 5mol)，加入36. 3g (O. 32mol)硫酸氫銨，再加入178g(I. 78mol)濃硫酸，攪拌，加熱，使系統升溫到68°C，在該溫度下反應16. 5h后，停止加熱，冷卻至室溫(15°C )，用水洗滌產品兩次，每次用水lOOOg，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重632g，計算產率為80. 00%。實施例5以硫酸氫鈉與硫酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g(5. Omol)，質量濃度為40%，尿素的質量為1260g (21. Omol)，加入25. 2g (O. 21mol)硫酸氫鈉，再加入189g(1.89mol)濃硫酸，攪拌，加熱，使系統升溫到68°C，在該溫度下反應6. 5h后，停止加熱，冷卻至室溫(25°C )，用水洗滌產品兩次(攪拌50 60min)，每次用水lOOOg，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重600g，計算產率為75. 95%。實施例6以磷酸二氫銨與磷酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重185g (I. 25mol)質量濃度為50%，尿素的質量為315g (5. 25mol),加入18. Ig (O. 16mol)磷酸二氫銨，再加入48. 4g (O. 42mol)濃磷酸(質量分數為85%)，攪拌，加熱，使系統升溫到65°C，在該溫度下反應24. Oh后，停止加熱，冷卻至室溫(15°C)，用水洗滌產品兩次(攪拌40 50min)，每次用水250g，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重149g，計算產率為75. 44%。實施例7以磷酸二氫銨、磷酸氫二銨與磷酸為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。·在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重206g (1.25mol)質量濃度為45%，尿素的質量為315g (5. 25mol),iJPA3. Og (O. 05mol)磷酸二氫銨和3. 5g(O. 05mol)磷酸氫二銨，再加入54. 2g (O. 47mol)濃磷酸(質量分數為85%)，攪拌，加熱，使系統升溫到68°C，在該溫度下反應18. Oh后，停止加熱，冷卻至室溫(15°C )，用水洗滌產品兩次(攪拌20 30min)，每次用水250g，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重151g，計算產率為76. 46%。實施例8以硫酸氫銨為催化劑，以乙醛酸和尿素為原料合成尿囊素。在反應器中加入乙醛酸溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液重925g(5. Omol)，質量濃度為40%，尿素的質量為1260g(21. Omol)，加入241. 5g(2. Imol)硫酸氫銨，攪拌，加熱，系統升溫到68°C，在該溫度下反應6. 5h后，停止加熱，冷卻至室溫(15°C )，用水洗滌兩次，每次用水lOOOg，抽濾，將產品取出置于100°C烘箱烘干，稱重，產品重578g，計算產率為73. 16%。對比例在反應器中加入乙醛酸水溶液和尿素，其中，乙醛酸水溶液的質量濃度是45%，質量為822g (5. Omol),攪拌，再加入1260g (21. Omol)的尿素，乙醒酸與尿素的摩爾比為1:4. 2，將反應液加熱至68 °C，在該溫度下反應6. 5h后，停止加熱，冷卻至室溫(15°C )，過濾得到白色固體，用IOOOg去離子水洗滌固體，洗滌兩次，得到的白色固體即為尿囊素，取出置于100°C烘箱烘干，稱重471g，計算產率為50. 62%。
權利要求
1.一種尿囊素的合成方法，其特征在于，合成方法包括，在反應器中加入乙醛酸水溶液、尿素和催化劑，攪拌，加熱；反應6. 5h 24. Oh后，將反應混合物冷卻至室溫，進行抽濾、洗滌，再抽濾、烘干得到尿囊素成品；所述催化劑為硫酸氫鹽與硫酸的混合物，或催化劑為磷酸氫鹽與磷酸的混合物，或催化劑為硫酸氫鹽，或催化劑為磷酸氫鹽。
2.根據權利要求I所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述硫酸氫鹽為硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、硫酸氫銨中的一種或幾種；所述磷酸氫鹽為磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨中的一種或幾種。
3.根據權利要求I或2所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述催化劑硫酸氫鹽與硫酸的混合物或催化劑磷酸氫鹽與磷酸的混合物中游離氫離子總和與乙醛酸的摩爾比為I.264:1 O. 736:1。
4.根據權利要求I或2所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述催化劑硫酸氫鹽與硫酸的混合物中硫酸氫鹽與硫酸的摩爾比為1:2. 6 1:9. O ;所述催化劑磷酸氫鹽與磷酸的混合物中磷酸氫鹽與磷酸的摩爾比為1:2. 6 1:9. O。
5.根據權利要求I或2所述的尿囊素合成方法，所述催化劑硫酸氫鹽或者催化劑磷酸氫鹽與乙醛酸的摩爾比為O. 60:1 O. 21:1。
6.根據權利要求5所述的尿囊素合成方法，所述催化劑硫酸氫鹽或者催化劑磷酸氫鹽與乙醛酸的摩爾比為O. 45:1 O. 40:1。
7.根據權利要求I 6任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述乙醛酸水溶液的質量濃度30% 50% ;所述乙醛酸與尿素的摩爾比為1:3. 8 1:4. 5。
8.根據權利要求7所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述乙醛酸與尿素的摩爾比為 1:4. 2。
9.根據權利要求I 8任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述加熱溫度為60。。 75。。。
10.根據權利要求I任一所述的尿囊素合成方法，其特征在于，所述洗滌為將濾餅置于2 4倍的水中，攪拌20 60min。
全文摘要
本發明涉及一種尿囊素的合成方法，該方法以乙醛酸和尿素為原料，以硫酸氫鹽與硫酸的混合物為催化劑，或以磷酸氫鹽與磷酸的混合物為催化劑，或以硫酸氫鹽為催化劑，或以磷酸氫鹽為催化劑，合成尿囊素；與傳統的合成方法相比可以顯著提高收率，收率達75%以上；同時降低了合成母液的酸性，母液經處理可以用作肥料，綠色節能環保，具有良好的生態效應。
文檔編號C07D233/88GK102898376SQ20121037698
公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月8日 優先權日2012年10月8日
發明者胡文靜, 蔡萌萌 申請人:北京桑普生物化學技術有限公司