專利名稱：一種長春西汀的半合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種改進的腦血管擴張藥物長春西汀的半合成方法。
背景技術：
長春西汀(vinpocetine),又名阿樸長春胺酸乙酯,是一種比其母體天然產物更高的生物活性和更小的毒副作用的生物堿長春胺(vincamine)衍生物，長春西汀常用于腦動脈硬化癥，腦缺血性和出血性中風后遺癥，如失語癥、運用不能、記憶力差認知功能障礙、眩暈、頭痛和其他腦前庭問題等，是目前臨床治療和預防缺血性腦血管疾病的一線藥物。而長春胺是由Zabolatnaya等人于1950年首次從小蔓長春花(Vinca minor)中分離得到的一種生物堿。從化學結構上來說，長春胺屬于象牙胺-長春胺類生物堿(eburnamine-vincamine alkaloids),在自然界中普遍存在于夾竹桃科(Apocynaceae)植物中。該類生物堿中的大多數(shù)化合物對細胞增殖及心腦血管和神經系統(tǒng)功能具有藥理活性。長春西汀系由匈牙利的 Gedeon Richter藥物公司研發(fā)并于1978年上市，目前在臨床上用于治療缺鐵性中風和其他由腦血管病引起的疾病。
長春西汀的結構如下所示
權利要求
1.一種改進的先脫水后乙酯化半合成制備長春西汀的方法，特征在于包括以下步驟 脫水步驟I :將長春胺在酸性條件下脫水，將反應液萃取，干燥除去萃取液水分，減壓精餾除去有機溶劑，再用有機溶劑柱層析化得到脫水產物I;乙酯化步驟II :將脫水產物I先溶解于乙醇，投入金屬鈉，金屬鈉消失以后再繼續(xù)反應至反應液澄清，減壓蒸餾出乙醇，再加入新鮮乙醇反應15 _30min，然后蒸干反應液后用二氯甲烷萃取，用干燥劑干燥除去萃取液水分，減壓精餾除去有機溶劑，再用有機溶劑柱層析化提純得到長春西汀。
2.根據(jù)權利要求I所述的改進的半合成方法，特征在于脫水所用的酸為乙酸。
3.根據(jù)權利要求2所述的改進的半合成方法，特征在于脫水溫度為25°C到110°C，優(yōu)選 110。。。
4.根據(jù)權利要求I所述的改進的半合成方法，其特征在于，乙酯化步驟II中，投入金屬鈉，待反應溫和后，反應溫度為25 1至80 °C，優(yōu)選為80 °C。
5.根據(jù)權利要求I所述的改進的半合成方法，其特征在于，乙酯化步驟II中化合物I與乙醇配成的反應液初 始摩爾體積濃度為為O. 235 mol/L。
6.根據(jù)權利要求5所述的改進的半合成方法，其特征在于，乙酯化步驟II中投入的金屬鈉與化合物I的摩爾比為O. I :1。
7.根據(jù)權利要求4所述的改進的半合成方法，其特征在于，乙酯化步驟II中，減壓蒸去乙醇后，再加入新鮮的乙醇繼續(xù)反應，其反應溫度為25 1至80 °C，優(yōu)選為80°C。
8.根據(jù)權利要求I所述的改進的半合成方法，特征在于所述的干燥劑為無水硫酸鈉。
9.根據(jù)權利要求I所述的改進的半合成方法，特征在于所述的脫水步驟I和乙酯化步驟II中，柱層析有機溶劑為石油醚和乙酸乙酯的混合液，體積比為石油醚乙酸乙酯=5:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進的長春西汀的半合成方法。采用長春胺為原料，經過脫水和乙酯化合成長春西汀。長春胺在酸性條件下脫水，將純化后脫水產物在金屬鈉和乙醇條件下反應，經過提純得到長春西汀。本發(fā)明的長春西汀的制備工藝，步驟簡單，副反應少，收率高，成本低，能夠保證在產品純度和產率前提下實現(xiàn)工業(yè)化生產長春西汀。
文檔編號C07D461/00GK102911171SQ20121038871
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月15日 優(yōu)先權日2012年10月15日
發(fā)明者陳艷君, 高坤, 張濤 申請人:紹興民生醫(yī)藥有限公司, 浙江大學寧波理工學院