專利名稱：一種雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及核磁共振成像造影劑，具體涉及一種通過有機合成制備的雙鏈季銨型表面活性劑，附著在高分子納米粒子表面，與特定金屬配位后具有核磁共振成像功能。
背景技術：
表面活性劑(surfactant)是一類重要的精細化學品，具有親水親油的特性，易于吸附、定向于物質表界面上，在加入量很少時即能明顯降低溶劑(通常為水)的表面張力，改變物系的界面狀態，能夠產生潤濕、乳化、起泡、增溶及分散等一系列作用。烷基季銨鹽是陽離子表面活性劑的重要品種之一，已作為殺菌劑、纖維柔軟劑、乳化劑等被廣泛應用。
核磁共振成像(簡稱MRI)是一項先進的醫學影像診斷技術，它利用生物體不同組織在外磁場影響下，產生不同的共振信號來成像。磁共振信號的輕若取決于組織內水的含量、水分子中質子的弛豫時間。造影劑(MRI contrast agent)是用來縮短成像生物體不同組織在外磁場下產生不同的共振時間、增強對比信號差異、提高成像對比度和清晰度的一種試劑，它能讓您更改變體內組織中局部水質子的弛豫速率、提高水分子質子的弛豫時間，從而有效地檢測出正常組織與患病部位的成像差異，進而顯示體內器官或組織的功能狀態。目前臨床研究較多的是水溶性順磁造影劑，由順磁性金屬離子和配體組成。順磁性金屬離子主要為Fe2+、Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+。Gd3+電子自旋磁矩大、弛豫率高、電場對稱、易與水配位，是MRI造影劑中金屬離子的最佳選擇。DOTA和DTPA與釓形成的配合物具有較高的熱力學和動力學穩定性，通常用它們做為釓離子的配體。提高造影劑弛豫率主要有兩種途徑提高水合常數q以及增大旋轉相關時間τ RO關于前者的工作已經開展了很多，實驗結果發現q=2造影劑的弛豫率約為q=l造影劑的兩倍。到目前為止，由于這類配合物沒有足夠的動力學穩定性，其臨床實際應用收到很大限制。通過增大來提高弛豫率是一種比較容易實現的途徑，通常采用的策略是提高分子量來減緩整個造影劑分子的翻轉速度。通過設計兩親性釓(III)配合物形成膠束結構或者與大分子結合都可能成為其具體的實現方式。CN 101845112A公開了一種基于Gd-DTPA衍生物的造影劑，其設計的配體包括DTPA軀干以及在一個氮原子上引出的一條長烷烴鏈，使其成為具有兩親性的金屬表面活性劑。運用細乳液聚合聚合技術，依靠長烷烴鏈與高分子的疏水-疏水相互作用使得這種表面活性劑負載在高分子納米球表面，從而形成一種高效核磁共振成像造影劑。但是，這種長鏈結構的配合物在水溶性方面并不理想，且在使用時需要添加其它表面活性劑，制約了其進一步應用。

發明內容
本發明目的在于制備了一種水溶性非常好的表面活性劑，當其與釓配位后，可直接作為乳化劑，通過細乳液聚合使其附著在高分子納米球上，此高分子納米球可用作核磁共振成像的造影劑。具體的技術方案是一種雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑，其結構式如下
權利要求
1.一種雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑，其結構式如下
2.一種如權利要求I所述的雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，將帶有季銨型雙鏈的DTPA衍生物先與高分子單體進行細乳液聚合再與釓配位制備得到；所述季銨型雙鏈烷烴的DTPA衍生物結構式如下
3.一種制備如權利要求I所述的雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑的中間體，其結構式是季銨型雙鏈烷烴的DTPA衍生物，結構式如下
4.根據權利要求I所述造影劑的制備方法，其特征在于，包含以下步驟 (I )、Gd-DTPA衍生物的制備 (2 )、細乳液聚合量取3-1Oml已測定釓濃度的Gd-DTPA衍生物水溶液，然后加入100mg-500mg高分子單體、十六醇和偶氮二異丁腈的混合物,攪拌10-30分鐘,再超聲5-10分鐘，通氮氣后，迅速升溫至60-90°C，反應6-8小時，冷卻過濾，得穩定的高分子乳液；(3)、透析除去小分子將聚合得到的乳液裝入水性透析袋中，最高透過分子量為7000左右，在去離子水中攪拌下透析3-5天，最后所得乳液為造影劑。
5.根據權利要求I所述造影劑的制備方法，其特征在于，包含以下步驟 (1)、DTPA衍生物的制備； (2)、細乳液聚合稱取100mg-200mgDTPA衍生物，加入10_50ml去離子水，攪拌至完全溶解，然后加入100毫克-500毫克高分子單體、十六醇和偶氮二異丁腈的混合物，攪拌10-30分鐘，再超聲5-10分鐘，通氮氣后，迅速升溫至60-90°C，反應6_8小時，冷卻過濾，得穩定的高分子乳液； (3)、與釓進行配位取一定量的聚合后乳液，將PH用鹽酸和氫氧化鈉調至5-9，然后緩慢滴加氯化釓水溶液，滴加完后30-50°C下反應24小時； (4)、透析除去小分子將配位后的乳液裝入水性透析袋中，最高透過分子量為7000左右，在去離子水中攪拌下透析3-5天，除去多余的釓離子及其它小分子量物質，最后所得乳液為造影劑。
全文摘要
本發明涉及核磁共振成像造影劑，具體涉及一種通過有機合成制備的雙鏈季銨型表面活性劑，附著在高分子納米粒子表面，與特定金屬配位后具有核磁共振成像功能。一種雙鏈季銨型核磁共振成像造影劑，其結構式如下式1其中n的值為4-20。通過DLS測得高分子為載體的造影劑的直徑在20-30納米之間，呈現較好的均勻性和穩定性。磁共振成像實驗測得Gd-DTPA系列的以高分子為載體的造影劑馳豫率為11.5mMS-1，比臨床應用值(4.3mMS-1)提高超過1.5倍。
文檔編號C07C237/10GK102908634SQ20121045555
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月14日 優先權日2012年11月14日
發明者胡愛國, 陳瑩瑩 申請人:華東理工大學