專利名稱：一種達比加群酯中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，具體是一種達比加群酯中間體的制備方法。
背景技術：
甲磺酸達比加群酯(dabigatran etexilate mesylate)為達比加群的前藥，化學名為3- [2- [[4- [[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸鹽，系德國BoehringerIngelheim公司研制開發，于2008年4月首次在德國和英國上市,商品名Pradaxa。甲磺酸達比加群酯是繼華法林之后50年來首個上市的全新口服直接抗凝血藥物，2008年在歐 盟獲準用于全髖或全膝關節置換手術術后靜脈血栓的預防。該藥口服后在體內釋放出達比加群，與凝血酶的纖維蛋白特異位點結合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。2010年10月，FDA又批準甲磺酸達比加群酯膠囊用于非瓣膜性房顫患者預防血栓和腦卒中的發生。與華法林等維生素K拮抗劑相比，甲磺酸達比加群酯不但具有有效、可預測且一致的抗凝作用以及良好的卒中預防作用，而且具有出血風險較低，無需常規監測等優點，藥物間相互作用的可能性較低，且不與食物發生相互作用。甲磺酸達比加群酯的上市，是抗血凝治療領域和潛在致死性血栓預防領域的一項重大突破，具有里程碑意義。甲磺酸達比加群酯的合成工藝，首次公開于國際專利W098/37075中，已有許多的文獻和專利報道，其中間體3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯鹽的合成是制備甲磺酸達比加群酯的關鍵步驟，該中間體的鹽主要有三種1) 3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽；2) 3-[ [ [2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯醋酸鹽；3) 3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯對甲苯磺酸鹽，但是由于其中間體鹽酸鹽和醋酸鹽具有很強的吸濕性，難以結晶提純，不利于規模化生產，而中間體的對甲苯磺酸鹽，其吸濕性不強，同時具有良好的化學穩定性和熱穩定性，易于結晶提純，從而使得合成甲磺酸達比加群酯的工藝過程簡化，且改善了生產環境，更有利于規模化生產。式I化合物3_[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-I-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的對甲苯磺酸鹽的制備主要有以下兩種方法
第一種方法；W02008/095928公開了首先由相應的式III化合物通過pinner法合成相應的脒式IV化合物，過濾，除去不溶物，濾液減壓濃縮至干后再加入對甲苯磺酸乙醇溶液成鹽生成式I化合物。該方法生成的式IV化合物，難以濃縮干燥，不易分離提純，不利于式I化合物的規模化生產。
權利要求
1.一種制備3-[ [ [2-[ [ (4-脒基苯基)氨基]甲基]-1_甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的對甲苯磺酸鹽的新方法，其特征在于將式II化合物溶解于有機溶劑中，同時加入無機酸和對甲苯磺酸，在無機酸催化和對甲苯磺酸促進下進行醇解反應，得到式III化合物，不經分離，直接加入氨化物氨解反應轉化成式I化合物，其中，式I化合物為
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇。
3.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述無機酸選自鹽酸、硫酸或醋酸。
4.根據權利要求I所述的合成方法，其特征在于，所述的氨化物試劑為碳酸銨、氯化銨、氨水或者液氨。
5.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物與對甲苯磺酸的摩爾投料比為I 10。
6.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑的用量與式II化合物的用量比為5. 0-10. 0ml/go
7.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，所述式II化合物與氨化物的摩爾投料比為I 10。
8.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，醇解反應是在-10-30°C溫度范圍內進行的。
9.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，氨解反應是在0-40°C溫度范圍內進行的。
10.根據權利要求1-4所述的合成方法，其特征在于，醇解反應時間是12-72小時，氨解反應時間是12-72小時。
全文摘要
本發明是一種制備3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的對甲苯磺酸鹽(式I)的新方法，其特征在于，將式II化合物溶解于有機溶劑中，同時加入無機酸和對甲苯磺酸，在無機酸催化和對甲苯磺酸促進下進行醇解反應，得到式III化合物，不經分離，直接加入氨化物氨解反應轉化成式I化合物。本發明通過改變合成方法，其不需要分離或濃縮，直接成鹽的工藝，合成了中間體式I化合物，不僅大大提高了反應收率，而且易于結晶提純，從而使得合成甲磺酸達比加群酯的工藝過程簡化，且改善了生產環境，更有利于規模化生產。
文檔編號C07D401/12GK102977077SQ201210494089
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月28日 優先權日2012年11月28日
發明者胡華南, 屠雄飛, 林祖峰, 王小強 申請人:浙江燎原藥業有限公司