專利名稱：一種鹽酸甲氧明的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸甲氧明的合成方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)是一種α腎上腺素受體激動劑,有明顯的血管收縮作用，它能通過提高外周阻力，使收縮壓和舒張壓均升高，而對心臟無興奮作用。它適用于大出血、創(chuàng)傷、外科手術(shù)所引起的低血壓，以及脊髓麻醉前預(yù)防低血壓癥、室上性陣發(fā)性心動過速。也可用于手術(shù)后的循環(huán)衰竭和因周圍循環(huán)衰竭所引起的低血壓休克。
甲氧明化學(xué)名為1_異丙氨基-3-[對-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇，分子式為C11H17NO3，臨床上主要是利用其鹽酸鹽。鹽酸甲氧明早在2000版中國藥典中就有收載， 2010版中國藥典也有收載，但是國內(nèi)少有其合成方法的報(bào)道。中國專利CN101417956B報(bào)道了鹽酸甲氧明的合成方法該專利采用氮?dú)獗Ｗo(hù)甲基化，經(jīng)過肟化反應(yīng)，再還原，成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物；該方法對合成條件要求較高，其肟化產(chǎn)物不穩(wěn)定，生產(chǎn)中的變量較大，無法控制， 工業(yè)化生產(chǎn)很難實(shí)現(xiàn)。發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸甲氧明的合成方法，該方法以對苯二甲醚為起始物料，易于操作，工業(yè)化生產(chǎn)切實(shí)可行。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種鹽酸甲氧明的合成方法，步驟如下
(I)向反應(yīng)瓶中加入DL-α-丙氨酸5(Tl000g，無水甲醇10(T2000ml，室溫?cái)嚢瑁皇覝叵碌渭尤野?0 1600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯80 1600g，三氟乙酸乙酯20min 內(nèi)加完，攪拌反應(yīng)8-10h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調(diào)pH值至f 2，加入乙酸乙酯50 IOOOml萃取2_3次；合并有機(jī)相，用純化水水洗，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入50 IOOOml 二氯甲烷洗滌，得到 N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸；
(2)向反應(yīng)瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a-丙氨酸50 lOOOg，二氯甲烷 20(T3000ml，攪拌并降溫至10°C -15 °C ;滴加草酰氯30 800g，控溫10°C -15 °C ;1_1· 5h滴畢，反應(yīng)1-1. 5h ;升至室溫，反應(yīng)3-4h，將對苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應(yīng)瓶中，20min內(nèi)滴完，室溫反應(yīng)7-8h，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，TLC 展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，對苯二甲醚點(diǎn)消失，即為反應(yīng)完畢；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機(jī)相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮；
(3)于反應(yīng)瓶中加入2-三氟乙酰基-1- (2，5_ 二甲氧基苯基)-1-丙酮50 1500g，濃鹽酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加熱至回流，回流反應(yīng)4_5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液 650C -70°C減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷40 1000ml,洗漆2_3h,過濾烘干得2-氨基-1- (2, 5-二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽；
(4)于反應(yīng)瓶中加入2-氨基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽5(Tl000g， 純化水5(T2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入無水氯化鈣2 50g，控溫至5°C -10°C，加完攪拌至溶解，1-1. 5h內(nèi)分批加入硼氫化鉀l(T200g，控溫5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反應(yīng)1. 5-2h，反應(yīng)完畢后，滴加濃硫酸調(diào)節(jié)pH值在1_2，攪拌 1-1. 5hh,過濾,合并濾液,繼續(xù)濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10% (g/ml)氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至9_10，出現(xiàn)固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3 次，合并有機(jī)相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30°C _35°C減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮10(T2000ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1-2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品；
(5)將鹽酸甲氧明粗品5(Tl000g加入乙醇25(T6000ml中，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結(jié)晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明精品。
本發(fā)明上述方法的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟如下 (1)向反應(yīng)瓶中加入01-0-丙氨酸50 100(^，無水甲醇10(T2000ml，室溫?cái)嚢瑁皇覝叵碌渭尤野?(Tl600ml，然后再滴加三氟乙酸乙酯8(Tl600g，三氟乙酸乙酯20min內(nèi)加完，攪拌反應(yīng)8-10h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入純化水溶解，用濃鹽酸調(diào)pH值至f 2，加入乙酸乙酯5(Tl000ml萃取2_3次；合并有機(jī)相，用純化水水洗，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入5(Tl000ml 二氯甲烷洗滌，得到N-三氟乙酰基-DL- a -丙氨酸； (2)向反應(yīng)瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a -丙氨酸5(Tl000g，二氯甲烷20(T3000ml，攪拌并降溫至10°C -15 °C;滴加草酰氯3(T800g，控溫I (TC -15 °C;1-1. 5h滴畢，反應(yīng)1-1. 5h ;升至室溫，反應(yīng)3-4h，將對苯二甲醚3(T800g溶解于3(T800ml 二氯甲烷中得混合液，滴加混合液到反應(yīng)瓶中，20min內(nèi)滴完，室溫反應(yīng)7-8h，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，TLC展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1-2:5-8，對苯二甲醚點(diǎn)消失，即為反應(yīng)完畢；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機(jī)相用純化水洗，無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基-1- (2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮； (3)于反應(yīng)瓶中加入2-三氟乙酰基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮5(Tl500g，濃鹽酸18 800g，乙醇5(T2500ml，加熱至回流，回流反應(yīng)4-5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液65°C_70°C減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷4(Tl000ml，二氯甲烷4(Tl000ml，洗漆2_3h,過濾烘干得2-氨基-1- (2, 5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽； (4)于反應(yīng)瓶中加入2-氨基-1-(2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽5(Tl000g，純化水5(T2000ml，室溫下攪拌溶解，加入碳酸氫鈉l(T200g，甲醇10(T2000ml，加入無水氯化鈣疒50g，控溫至5°C -10°C，加完攪拌至溶解，l_1.5h內(nèi)分批加入硼氫化鉀l(T200g，控溫5°C -1O0C ;加完5°C -10°C反應(yīng)1. 5-2h，反應(yīng)完畢后，滴加濃硫酸調(diào)節(jié)pH值在1-2，攪拌1-1. 5hh,過濾,合并濾液,繼續(xù)濃縮至固體析出，向其中加入純化水，10% (g/ml)氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至8 9，再加入二氯甲烷2(T2000ml，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至9_10，出現(xiàn)固體不溶物，分批加入乙二胺四乙酸二鈉2(T400g至溶液澄清；分液，水相用二氯甲烷5(Tl000ml萃取2_3次，合并有機(jī)相，純化水水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在30°C _35°C減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮10(T2000ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1-2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品； (5)將鹽酸甲氧明粗品5(Tl000g加入乙醇25(T6000ml中，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結(jié)晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明精品。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(I)中HPLC監(jiān)控反應(yīng)的條件為用十八燒基鍵合娃膠為填充劑；以甲醇水=80:20為流動相；檢測波長為272nm ;流速為1. 0ml/mino
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(I)中有機(jī)相用純化水水洗過程為用純化水水洗2-3次,每次用量300-500ml。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(2)中TLC展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1:8。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(2)中有機(jī)相用純化水水洗過程為用純化水水洗2-3次,每次用量300-2000ml。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(1)、(3)和(4)中的所述的濃鹽酸濃度為36% (g/g)。
7.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(4)中分批加入硼氫化鉀為，分5批，每批用量2 40g。
8.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(4)中分批加入乙二胺四乙酸二鈉為，分5批，每批用量4 80g。
9.如權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟(4)中有機(jī)相用純化水水洗過程為用純化水水洗2-3次,每次用量500-1000ml。
10.如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步驟如下 (1)向5000ml三口反應(yīng)瓶中加入DL-a-丙氨酸500g，無水甲醇1000ml，室溫?cái)嚢瑁皇覝叵碌渭尤野?00ml，滴加三氟乙酸乙酯800g，三氟乙酸乙酯20min內(nèi)加完，控溫在25°C，攪拌反應(yīng)8h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)，條件為用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇水=80:20為流動相；檢測波長為272nm;流速為1.0ml/min ;反應(yīng)完畢后，蒸干甲醇溶劑，加入IOOOml純化水溶解，用濃鹽酸調(diào)PH值至f 2，加入乙酸乙酯萃取3次，每次500ml ;合并有機(jī)相，用純化水水洗2次，每次用量400ml，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，加入150ml 二氯甲燒洗漆，得到N- 二氟乙酸基-DL- a -丙氨酸849g,收率81. 5% ； (2)向5000ml反應(yīng)瓶中加入N-三氟乙酰基-DL-a -丙氨酸849g，二氯甲烷2500ml，攪拌并降溫至15°C;滴加草酰氯500g，控溫15°C;1. 5h滴畢，反應(yīng)Ih ;升至室溫，反應(yīng)3h，將對苯二甲醚566g溶解于500ml 二氯甲烷得混合液，滴加混合液到反應(yīng)瓶中，20min內(nèi)滴完，室溫反應(yīng)8h，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，TLC展開劑比例為二氯甲烷乙酸乙酯=1:8，對苯二甲醚點(diǎn)消失，即為反應(yīng)終止；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入2500ml冰水中，邊加邊攪拌，分層，有機(jī)相用純化水洗2次，每次2000ml ;無水硫酸鈉干燥；過濾，減壓蒸干，得2-三氟乙酰基_1_(2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮976g，收率81. 2% ； (3)于3000ml反應(yīng)瓶中加入2-三氟乙酰基-1-(2，5-二甲氧基苯基)_1_丙酮976g，濃鹽酸360g，乙醇1500ml，加熱至回流，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液70°C減壓濃縮，蒸干液體，得油狀液體，向殘余物中加入正己烷800ml，二氯甲烷800ml，洗滌2h，過濾烘干得2-氨基-1- (2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽650g，收率82. 5% ； (4)于5000ml反應(yīng)瓶中加入650g2-氨基-1-(2，5- 二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，純化水1500ml,室溫下攪拌溶解,加入碳酸氫鈉IOOg,甲醇1000ml,加入無水氯化I丐24g,控溫至10°C，加完攪拌至溶解，1. 5h內(nèi)分5批加入硼氫化鉀，每批用量25g，控溫10°C ;加完10°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，滴加濃硫酸調(diào)節(jié)pH值在1-2，攪拌lh，過濾，合并濾液，繼續(xù)濃縮至固體析出，向其中加入純化水2000ml，10% (g/ml)氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至8 9，再加入二氯甲烷1000ml，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH至9-10，出現(xiàn)固體不溶物，分5批加入乙二胺四乙酸二鈉至溶液澄清，每批用量50g ;分液，水相用二氯甲烷萃取3次，每次500ml，合并有機(jī)相，純化水水洗2次，每次1000ml，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在35°C減壓濃縮，得油狀液體；加入丙酮1500ml，攪拌下滴加濃鹽酸至pH為1-2，析出白色固體，抽濾烘干得到鹽酸甲氧明粗品594g，收率 91. 4% ； (5)鹽酸甲氧明粗品594g加入乙醇3500ml，加熱回流使之溶解澄清，趁熱過濾，室溫結(jié)晶，過濾，干燥得到鹽酸甲氧明545g，收率91. 8%，純度99. 9%，單雜小于0. 05%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸甲氧明的合成方法，以DL-α-丙氨酸為原料，以甲醇為溶劑，在三乙胺的作用下，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；再將其與對苯二甲醚反應(yīng)，以二氯甲烷為溶劑，草酰氯為酰化劑，得到2-三氟乙酰基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮，再在鹽酸的作用下，以乙醇為溶劑，脫保護(hù)基得到2-氨基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酮鹽酸鹽，最后在硼氫化鉀的作用下，還原得到鹽酸甲氧明粗品，采用乙醇為精制溶劑，得到純度99.9%，單雜小于0.05%，總雜小于0.1%的鹽酸甲氧明精品。本發(fā)明的制備方法原料價(jià)廉易得，操作方便，制備的產(chǎn)物純度高，收率高，成本更低，非常適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/00GK102993032SQ20121055695
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者常建暉, 王振, 彭坤 申請人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司