一種丙泊酚堿性氨基酸酯鹽的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種丙泊酚堿性氨基酸酯鹽、其制備方法和應(yīng)用。以堿性氨基酸為原料，在堿性條件下與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，制備N(xiāo)-Boc堿性氨基酸。然后，N-Boc堿性氨基酸在DCC/DMAP存在下與丙泊酚縮合，再經(jīng)酸性條件脫去Boc保護(hù)基，即可得到結(jié)構(gòu)如式I所示的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽，該鹽為藥學(xué)上可接受的鹽。所得化合物可用于制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物。本發(fā)明所述化合物水溶性好、能在體內(nèi)釋放出丙泊酚并產(chǎn)生藥理活性，可制成各種劑型用于臨床，克服了單純丙泊酚給藥的諸多缺點(diǎn)。所述合成方法具有操作簡(jiǎn)便、原料易得、成本低、通用性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種丙泊酚堿性氨基酸酯鹽
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種丙泊酚堿性氨基酸酯鹽、其制備方法以及它們?cè)谥苽滏?zhèn)靜催眠及麻醉藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]丙泊酹,又名2，6-二異丙基苯酹(Propofol,式II),是一種廣泛使用的全身靜注麻醉藥。它具有起效迅速，作用時(shí)間短，蘇醒迅速完全；不良反應(yīng)少，體內(nèi)無(wú)蓄積，無(wú)臟器毒性，不留后遺癥；適用范圍廣(可用于麻醉誘導(dǎo)、維持及輔助硬膜外麻醉)，劑量易于掌握等優(yōu)良特性。因而丙泊酚在臨床手術(shù)麻醉中得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，特別適用于外科手術(shù)和門(mén)診活體檢查及各類(lèi)手術(shù)麻醉的誘導(dǎo)和維持，也可用于在心臟、小兒、神經(jīng)外科以及重癥監(jiān)護(hù)病人的長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜治療。
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)構(gòu)如附圖1的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽:其中，RCOO-代表堿性氨基酸的酸根部分，所述堿性氨基酸選自組氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸和賴(lài)氨酸；(HnX)m代表藥學(xué)上可接受的任意酸，X代表酸根，η為1-3的整數(shù)，m為0_3的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽，其特征在于m為O時(shí)，所述丙泊酚堿性氨基酸酯鹽為游離堿形態(tài)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽，其特征在于:所述丙泊酚堿性氨基酸酯鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及或硫酸鹽。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽的制備方法，其特征在于包括下述步驟: 將堿性氨基酸溶于含堿的有機(jī)溶劑中，在(T10°C下，滴加二碳酸二叔丁酯，加畢，在2(T30°C下攪拌反應(yīng)8-10小時(shí)；加入適量水至反應(yīng)體系中，攪拌，石油醚萃取水相三次；加入適量檸檬酸，調(diào)節(jié)水相至弱酸性(PH4-6);乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌三次；硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到N-Boc保護(hù)的堿性氨基酸； 將丙泊酚、N-Boc保護(hù)的堿性氨基酸溶于有機(jī)溶劑中，在(TlO°C下，向上述體系中滴加二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的溶液；加畢，在2(T30°C下攪拌反應(yīng)6-12小時(shí)；過(guò)濾，有機(jī)溶劑洗滌濾餅，濾液濃縮，經(jīng)柱層析分離，得到相應(yīng)的N-Boc保護(hù)的堿性氨基酸丙泊酚酯； 將N-Boc保護(hù)的堿性氨基酸丙泊酚酯溶于含過(guò)量酸的有機(jī)溶劑中，室溫?cái)嚢?-5小時(shí)；過(guò)濾，濾餅重結(jié)晶，得到丙泊酚堿性氨基酸酯鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二 氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的反應(yīng)物堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟I中，所述的堿性氨基酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:2-4，其中組氨酸、鳥(niǎo)氨酸和賴(lài)氨酸與之的比例為1:2.5;精氨酸與之的比例為1:3.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、丙腈中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，N-Boc保護(hù)的堿性氨基酸與丙泊酚、DCC的摩爾比為1: 1-2: 1-2。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述的酸為藥學(xué)上可接受的任意酸，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽或硫酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所的制備方法，其特征在于，步驟3中，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一種或多種。
12.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽的制備方法，其特征在于，將丙泊酚堿性氨基酸酯鹽溶于碳酸氫鈉的水溶液中，攪拌3小時(shí)；用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機(jī)相，以飽和氯化銨溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌至近中性；硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到丙泊酚堿性氨基酸酯鹽粗品，以乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得丙泊酚堿性氨基酸酯鹽純品。
13.一種具有麻醉鎮(zhèn)靜及催眠作用的藥物組合物，其特征在于含有有效治療量的權(quán)利要求I或2所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽。
14.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的丙泊酚堿性氨基酸酯鹽在制備鎮(zhèn)靜催眠及麻醉藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C277/08GK103880754SQ201210559430
【公開(kāi)日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】鄒永, 陳大峰, 陳洪, 王勇, 袁辛婭 申請(qǐng)人:西藏海思科藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司