一種粗品硫氰酸紅霉素制備紅霉素a9-肟的方法
【專利摘要】本發明屬于藥物中間體合成【技術領域】，公開了一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法，包括以下過程：以極性溶劑溶解粗品硫紅、羥胺的無機酸鹽和水溶性的堿后，加入干燥劑，在特定溫度下經過一定時間使紅霉素A的肟化進行完全。然后降至室溫加液堿調節pH5.5后加水使肟鹽充分沉淀并溶解無機鹽等，后過濾得肟鹽；后將肟鹽加入極性溶劑，加入強堿使肟鹽溶解，然后加入助濾劑攪拌，過濾至清，再滴加水使紅肟結晶析出，過濾后干燥得紅肟。如此制備的紅肟可應用于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等紅霉素衍生物的合成。該工藝使用粗品硫紅，降低了紅霉素肟的生產成本，減少了環境污染。
【專利說明】—種粗品硫氰酸紅霉素制備紅霉素A9-拆的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物中間體合成【技術領域】。尤其是一種醫藥原料中間體紅霉素A9-肟的低成、低污染制備方法。
【背景技術】
[0002]紅霉素A9-肟是以硫氰酸紅霉素為原料合成部分第二代大環內酯類抗生素一阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素等的關鍵中間體。
[0003]紅霉素是大環內酯類抗生素中的最典型，也是最重要的藥物之一，它具有大環內酯類抗生素的各種優越性能。紅霉素作為一種價格便宜、療效確切的藥物，在臨床上得到了非常廣泛的應用，并且紅霉素已成為廣大呼吸道患者的首選用藥。
[0004]但紅霉素也存在諸多固有缺點:例如對革蘭陰性菌作用弱，使這些菌產生耐藥性；在酸性條件下不夠穩定，口服生物利用度低；對胃腸道有不良刺激作用等。為了克服上述缺陷并提高紅霉素對革蘭氏陰性菌、耐藥金黃色葡萄球菌及較難控制的衣原體、支原體和軍團菌的抗菌效果，降低毒副作用等，近年來在紅霉素衍生物的研究和開發方面取得了很大進展。
[0005]1971年，Kurath等闡明了紅霉素的酸性降解機制，發現提高紅霉素穩定性和抗菌活性的關鍵問題是對紅霉素分子內環降解作用的抑制，并對紅霉素分子加以修飾，由此合成了很多新型的紅霉素衍生物一第二代大環內酯類抗生素，包括阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素和氟紅霉素等。
[0006]紅霉素A9-肟的合成是阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、泰利霉素和泰拉霉素等的關鍵一環，長期以來很多化學工作者，主要圍繞以紅霉素或硫氰酸紅霉素為原料開展了大量工作。1966年Djokic等人首次報道在無水甲醇中，以碳酸鋇游離鹽酸羥胺與紅霉素A反應合成紅霉素A9-肟鹽酸鹽。后有輝瑞公司用醋酸鈉代替吡啶、咪唑等游離羥胺在甲醇中于室溫下與紅霉素A反應4天，收率達到84.9%。1991年法國羅素公司首次提出采用三乙胺作為游離羥胺的堿，制備紅霉素A9-肟。2000年后國內主要采用甲醇-乙酸鈉、甲醇-三乙胺體系的以紅霉素A為原料合成紅霉素A9-肟，紅霉素A9-肟的收率和純度均到達90%以上，后因為硫氰酸紅霉素A比紅霉素A價格低30%，國內開始采用硫氰酸紅霉素A代替紅霉素A來合成紅霉素A9-肟。但是都是用含量較高、無菌絲體和不溶性蛋白的精致后的硫氰酸紅霉素。
[0007]過去對紅霉素發酵液的提取制備紅霉素或硫氰酸紅霉素經歷過多種工藝，如:膜技術提取、連續離子交換技術提取和EA提取(有機溶媒萃取吸收)技術，它們一般存在污染較大、消耗較多的硫酸鋅和有機溶媒，且收率一般在75-80%。后來三達公司整合了以上個技術的優點，創造出了一套新工藝:首先發酵液放罐后調節PH值，加入甲醛進行超濾，濾液已經剔除大分子顆粒及蛋白質，再經離子交換樹脂脫色和進一步純化，用納濾膜進行濃縮，濃縮液再加入硫氰酸鈉結晶過濾，就可得到粗品硫氰酸紅霉素。粗品硫氰酸紅霉素加入丙酮溶解，去除不溶物，滴水析晶便可以得到紅霉素堿，如果補加硫氰酸鈉便可得到精制硫氰酸紅霉素，母液去回收溶劑和殘余紅霉素。但是，在重新加工制備紅霉素和精制硫氰酸紅霉素時，一是要損耗溶劑、二是因紅霉素自身降解和水溶性而得不到完全回收。但是上面工藝得到的粗品硫氰1 Ife紅霉素
仍舊含有部分小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白，這些小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白一般有一定粘性，難于過濾或沉降去除干凈。而紅霉素A9-肟的下游產品阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等在加工過程中一般都存在分相、過濾等操作，這些小顆粒的菌絲體和不溶性蛋白的存在給紅霉素A9-肟下游產品加工造成困難。
[0008]紅霉素A9-肟的合成反應原理如下:
【權利要求】
1.一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法其特征在于以極性溶劑溶解粗品硫紅、羥胺的無機酸鹽和水溶性的堿后，加入干燥劑，在特定溫度下經過一定時間使紅霉素A的肟化進行完全，然后降至室溫加液堿調節PH5.5后加水使肟鹽充分沉淀并溶解無機鹽，后過濾得肟鹽；后將肟鹽加入極性溶劑，加入強堿使肟鹽溶解，然后加入助濾劑攪拌，過濾至清，再滴加水使紅肟結晶析出，過濾后干燥得紅肟，如此制備的紅霉素肟可應用于阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等紅霉素衍生物的合成。
2.根據權利要求1所述的一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法其特征在于其使用粗品硫紅是紅霉素發酵液經過濾、濃縮等處理后加硫氰酸鹽結晶得到的粗品，該粗品一般含甲醇不溶性蛋白質、菌絲體等合計在1.0%到25%。
3.根據權利要求1所述的一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法其特征在于其使用的干燥劑為無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等，干燥劑的用量為硫氰酸紅霉素摩爾數的0.2-2倍。
4.根據權利要求3所述的干燥劑為顆粒狀、沙粒狀等。
5.根據權利要求1所述的一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法其特征在于加入的助濾劑為活性炭、硅藻土、石英砂、高分子助濾劑等。
6.根據權利要求1所述的一種粗品硫紅制備紅霉素A9-肟的方法其特征在于肟化反應結束后加入一定量的 水，加水的量為極性溶劑的I到6倍。
【文檔編號】C07H17/08GK103897002SQ201210585003
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月31日 優先權日:2012年12月31日
【發明者】王風灘, 王興路, 劉云霞, 王文慧, 楊蕾 申請人:菏澤市方明制藥有限公司