專利名稱：一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成領域，涉及一種精氨酸布洛芬的合成和結晶工藝，更具體的說是涉及一種幾乎無水的精氨酸布洛芬結晶物的制備方法。
背景技術：
布洛芬是臨床常用的苯丙酸類非留體消炎鎮痛藥，臨床上廣泛應用于退熱、抗炎、鎮痛。與其它苯丙酸類消炎鎮痛一樣，因不溶解于水，起效較慢，特別是對發熱病人。為解決以上問題，市場上推出了干混懸劑(微粉化)，起到了較好的效果，但與其它苯丙酸類產品一樣，本品的胃腸道反應依舊，為解決此類問題，公開號為US4279926A
公開日為1981年7月21日的美國專利，首先報道了苯丙酸堿性氨基酸鹽在哺乳動物中的應用，其中包括精氨酸布洛芬，其制成氨基酸鹽的目的:1、增加藥物水溶性，利于制成各種制劑。2、因與堿性氨基酸成鹽，中和了酸性，減少了對胃腸道的刺激。3、加快藥物吸收，使藥物快速起效。4、與其它苯丙酸水溶性金屬鹽相比，本品不含金屬離子，使用后不影響體內電解質的變化。精氨酸布洛芬又名精氨洛芬，主要用于制備口服固體制劑如顆粒劑、散劑、片劑、膠囊等，也可用于制備液體制劑，如口服液、糖漿等，也可制成注射液、凝膠、軟膏、栓劑和噴霧劑等劑型。有關精氨酸布洛芬化合物和制備工藝專利始見于US4279926 (Jul.21，1981)，該專利涉及了苯丙酸堿性氨基酸鹽的用途及其制備方法，主要是申請對化合物的專利保護，其中制備工藝如下:苯丙酸溶解于與水混溶的醇或丙酮中，再將堿性氨基酸溶解于水中，將堿性氨基酸溶液與有機 相混合使充分成鹽，再加適宜溶劑使鹽沉淀。在國內，CN1246306C獲得制備工藝授權，方法如下:布洛芬溶解于70% 99%的乙醇溶液中，精氨酸混懸于70% 99%的乙醇溶液中，將布洛芬溶液滴加于精氨酸混懸液中成鹽，在30°C 80°C條件下成鹽，再冷卻析出結晶。中國發明專利CN101190889則是以95%乙醇為溶劑，先將布洛芬溶解，再直接加入固體精氨酸，并在40°C 80°C反應，冷卻結晶而得。上述國內的兩個專利文獻均以含水乙醇為溶劑，與US4279926不同點是:并非用水溶解精氨酸后加至反應溶劑中，一個是制成精氨酸混懸液體，一個是直接加入固體精氨酸，與美國專利相比，大大減少了水的用量，有利于結晶，收率也更高。文獻(中國醫藥工業雜志，2002,33 (2):58 59)采用以95%乙醇為溶劑成鹽，再加入丙酮析晶的方法制備。公開專利文獻CN101239901A，是以無水乙醇為溶劑，加入布洛芬和精氨酸，室溫下成鹽，結晶。以上制備工藝各有其優缺點，如按US4279926制備精氨酸布洛芬收率明顯偏低，所得結晶為含水物，該專利明確指出:DL氨基酸鹽反應結果明顯優于L-氨基酸鹽，L-氨基酸鹽反應產物通常呈糊狀(pasty)，究其原因:精氨酸用水溶解后投料(L-精氨酸20°C水中溶解度約148.7g/L)，大大增加了反應溶劑中水的含量，使最終結晶溶劑含水量過高。中國專利CN1246306C乙醇為溶劑，反應溫度高，不僅可能導致藥物的降解，也增加了生產的不安全性，結晶需要較低溫度(_4°C)條件下進行，且其產品中含多量結晶水，只能在40°C下干燥(溫度高易水化、板結等)，干燥時間長，生產操作困難，能源消耗較大。CN101190889反應須在較高溫度下進行，其方法與CN1246306C無根本區別。CN101239901A使用了無水乙醇，但因為是成鹽反應，必須有少量的水參與，原理上與成鹽反應相悖，況且使用后溶劑無水化的處理導致產品生產成本提高。而文獻(中國醫藥工業雜志，2002,33 (2):58 59)方法雖能得到幾乎無水的結晶，但使用了混合溶劑，且溶劑理化性質類似，溶劑處理困難，難以回收使用，浪費大，不適合現代工業化和環保要求。

發明內容
針對上述現有技術存在的缺點和不足，本發明的目的在于提供一種工藝簡單、生產條件溫和、收率高的幾乎無水的精氨酸布洛芬結晶物的制備方法。具體說來，發明人提供如下的技術方案:
一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，包括:
以布洛芬和精氨酸為原料，在溶劑丙酮水溶液中于溫度10°c 40°C下反應成鹽，得到的過飽和溶液中加入丙酮 使精氨酸布洛芬從過飽和溶液中析出，并于溫度10°C 40°C繼續攪拌脫水至形成均勻的混懸物，得到幾乎無水的結晶，結晶用丙酮洗滌后干燥即可，其中:布洛芬與精氨酸的投料克分子比為0.95 1.2:1 ;丙酮以滴加方式加入過飽和溶液中，按 IOOOml 計的滴速為 20ml/min 500ml/min。本發明以含水丙酮為溶劑，以布洛芬、精氨酸為原料，反應形成鹽，得到一種過飽和溶液，所生成的溶液于溫度10°c 40°C較長時間放置(2小時以上)不析出結晶，便于過濾和脫色處理，再加入丙酮使布洛芬精氨酸從過飽和溶液中析出，再于10°C 40°C攪拌2小時以上，使含水結晶充分脫水，從而得到幾乎無水的精氨酸布洛芬結晶物。本發明中，精氨酸以固體的方式投料，布洛芬、精氨酸與反應溶劑的加入次序對反應無明顯影響。可以先將布洛芬溶解于溶劑中，再加入固體精氨酸；也可以在反應溶劑中直接加入固體布洛芬、固體精氨酸；也可以在布洛芬和精氨酸固體中加入反應溶劑；還可將精氨酸與反應溶劑制成混懸液體后再加入布洛芬。作為優選，本發明所述的精氨酸和布洛芬，其克分子比為1:0.95 1.2，優選1:
0.98 1.05。 作為優選，根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述在溶劑丙酮水溶液中成鹽溫度10°c 40°C，優選為15°C 30°C (即室溫)。作為優選，根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述的丙酮水溶液濃度為70% 85%，即含水量為15% 30%，用量為原料總重量的2.5倍 6倍。更優選濃度為75% 80%的丙酮水溶液，用量為原料總重量的3倍 5倍。作為優選，根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中反應物形成后，可選用適宜的方法過濾，并根據需要可用適量活性炭脫色。作為優選，根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述的過飽和溶液中加入丙酮，用量是使最終溶劑的含水量小于10% V/V或含丙酮量大于90% V/V0更優選的是最終溶劑的含水量小于5%或含丙酮量大于95%。研究發現:當丙酮含量達到90%時沉淀物可完全分散成均勻的混懸物，說明形成了無水結晶物。當丙酮含量大于95%時，形成無水結晶物時間更短。作為優選，根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述的以滴加丙酮的方式結晶，按IOOOml反應液計的滴速為20ml/min 500ml/min，優選為50ml/min 100ml/min。滴加方式加入丙酮可防止因局部丙酮濃度過大所致的固體結團。根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述的析出結晶的溫度為10°c 40°C，優選為15°C 30°C (即室溫)。反應液滴加丙酮完成后，再攪拌脫水，當形成均勻一致的混懸物時，即可濾取結晶，并得到幾乎無水的結晶。為得到純度更高的無水結晶物，上述結晶用丙酮洗滌，洗滌次數I 3次，用量為
0.5 3倍。根據本發明所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其中，所述的干燥的溫度為40°C 70°C。本發明所形成的精氨酸布洛芬為幾乎無水的結晶物，因此可以用常規方法干燥，得到疏松的干燥結晶物，結晶物無需再進行粉碎處理。化學結構確證試驗證明，按本發明方法制備的布洛芬精氨酸，產品為白色固體，熔點為165°C 167°C,經兀素分析,本發明產品中的碳、氫、氧、氮原子的含量與理論值一致，經結構解析，確定本發明產品為精氨酸布洛芬，分子式為C13H18O2.C6H14N4O2，分子量為380.47，結構式為:
權利要求
1.一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括: 以布洛芬和精氨酸為原料，在溶劑丙酮水溶液中于溫度10°c 40°C下反應成鹽，得到的過飽和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬從過飽和溶液中析出，并于溫度10°C 40°C繼續攪拌脫水至形成均勻的混懸物，得到幾乎無水的結晶，結晶用丙酮洗滌后干燥即可，其中:布洛芬與精氨酸的投料克分子比為0.95 1.2:1 ;丙酮以滴加方式加入過飽和溶液中，按 IOOOml 計的滴速為 20ml/min 500ml/min。
2.根據權利要求1所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其特征在于，所述的丙酮水溶液濃度為70% 85%，用量為原料總重量的2.5倍 6倍。
3.根據權利要求1所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其特征在于，所述的精氨酸采用固體形式或混懸液體形式投料。
4.根據權利要 求1所述的一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，其特征在于，所述的過飽和溶液中加入丙酮，用量是使最終溶劑的含水量小于10% V/V或含丙酮量大于90% V/V。
全文摘要
本發明屬于藥物合成領域，公開一種精氨酸布洛芬結晶物的制備方法，包括以布洛芬和精氨酸為原料，在溶劑丙酮水溶液中于溫度10℃～40℃下反應成鹽，得到的過飽和溶液中加入丙酮使精氨酸布洛芬從過飽和溶液中析出結晶，并于溫度10℃～40℃繼續攪拌脫水至形成均勻的混懸物，得到幾乎無水的結晶，結晶物用丙酮洗滌后干燥即可，其中布洛芬與精氨酸的投料克分子比為0.95～1.21；丙酮以滴加方式加入過飽和溶液中，按1000ml計的滴速為20ml/min～500ml/min。與現有技術相比，本發明方法的成鹽、結晶、干燥均可在常溫常壓進行，節省了能源、降低了生產成本。
文檔編號C07C57/30GK103172544SQ201310067329
公開日2013年6月26日 申請日期2013年3月4日 優先權日2013年3月4日
發明者王建芳, 陳玲芬, 曲艷玲, 楊理鎮, 俞波 申請人:杭州天誠藥業有限公司