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咔唑及其衍生物的合成方法與流程

文檔序號:11104670閱讀:1976來源:國知局

本發明涉及有機合成領域,特別涉及一種咔唑及其衍生物的合成方法。



背景技術:

咔唑又名二苯并吡咯,天然的存在于煤焦油中,是一種重要的有機合成中間體和化工原料。其傳統用途是用于合成染料和顏料,例如:用于生產硫化染料海昌藍、四溴海昌藍和永固紫RL等。最新的研究發現,在咔唑分子特定位置引入各種取代基團或官能團對咔唑進行化學修飾,可以獲得多類結構新穎的咔唑衍生物,目前已有多個被當作藥物或藥物中間體加以開發,如3-乙酰氨基咔唑、溴代咔唑和4-羥基咔唑顯示出一定的生物活性,因此,它們在醫藥領域的應用也備受關注。此外,咔唑及其衍生物具有強給電子性,使它們具有良好的空穴傳輸能力,在有機分子電子器件領域有著廣泛的應用。例如,聚N-乙烯基咔唑就是一種良好的導電聚合物,被廣泛用于靜電復印和激光打印等行業。在新一代顯示器-有機電致發光二極管(OLED)中,含咔唑核的聚合物也發揮著重要的作用。

咔唑主要是從煤焦油中提出獲得。近年來,隨著研究和生產需求的不斷增長,對咔唑及其衍生物的需求量呈逐年上升的趨勢,傳統方法合成的化合物雖然比較經濟,但是產品單一,不能滿足多樣性需要。1980年以前,我國的咔唑年提取量僅200噸/年,其中100噸被用于生產海昌藍,100噸出口到日本用于合成N-乙烯基咔唑和聚N-乙烯基咔唑。九十年代以后,我國興起了生產有機顏料永固紫RL的熱潮,咔唑的用量隨之增加,故提取量也隨之增加。目前,我國永固紫RL的年產量已增長到3000噸/年,對咔唑需求量越來越大。

因此,發展合成咔唑的簡便方法,使其能大規模應用于工業,對于以咔唑為核心的醫藥、染料、化工顏料、光電導體和感光材料等領域的發展具有重大意義。



技術實現要素:

為了解決現有技術的問題,本發明的發明目的是提供一種咔唑及其衍生物的合成方法,該方法簡便,能豐富合成的咔唑及其衍生物種類,并且大規模應用于工業。

所述技術方案如下:

一種咔唑及其衍生物的合成方法,其步驟包括:

S1.合成結構如式(1)所示的化合物:

S2.將結構如式(1)所示的化合物與X-R2進行N取代反應,得到結構如式(2)所示的化合物:

S3.將結構如式(2)所示的化合物進行乙烯基化反應得到結構如式(3)所示的化合物:

S4.將結構如式(3)所示的化合物脫去R2基團,得到結構如式(4)所示的化合物:

S5.將結構如式(4)所示的化合物進行烯烴閉環復分解反應,得到結構如式(5)所示的咔唑及其衍生物:

其中,其中,R1選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、芐氧基、苯基、氨基、二甲胺基,三氟甲基;

R2為嘧啶基或具有取代基的嘧啶基;

X為Cl、Br中的一種。

優選的,R1選自氫、鹵素、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基;更進一步優選的,R1選自氫、鹵素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基;最優選的,R1為氫。

優選的,R2為嘧啶基,X為Cl。

優選的,所述步驟S1中,結構如式(1)所示的化合物是將結構如式(6)所示化合物、結構如式(7)所示的化合物、1,4-二氫吡啶酯以及銦粉在溶劑中加熱至40~80℃后反應得到的,更優選為50℃;

上述合成結構如式(1)所示的化合物的具體步驟,本領域技術人員可以參考文獻(Quentin A.Huchet,Bernd Kuhn,Bjo″rn Wagner,Nicole A.Kratochwil,Holger Fischer,Manfred Kansy,Daniel Zimmerli,Erick M.Carreira,Klaus Mu″ller,J.Med.Chem.2015,58,9041-9060.),也可以選擇其他方式合成結構如式(1)所示的化合物。更優選的,以THF(四氫呋喃)和水的混合溶劑作為第一溶劑,將摩爾比為1:2:1:1.4的結構如式(6)所示化合物、結構如式(7)所示的化合物、1,4-二氫吡啶酯以及銦粉在THF和水的混合溶劑中加熱至50℃后反應,用TLC(薄層層析色譜法)檢測反應完全(一般需要16-24小時)后,用EA(乙酸乙酯)萃取,并且用硅膠柱層析分離純化得到結構如式(1)所示的化合物,純化條件可以由本領域技術人員通過實驗確定,本發明優選的流動相體積比V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1。第一溶劑中THF和水混合的比例以反應物能夠溶解為準,本發明優選采用THF和水按照體積比1:1混合。

本發明步驟S2中的R2為導向基團,用于定位步驟S3中乙烯基化反應的反應位點,本領域技術人員可以根據常識選擇其他基團。優選的,所述R2為嘧啶基。

優選的,所述步驟S2中,將結構如式(1)所示的化合物、2-氯嘧啶與強堿混合在0~130℃的第二溶劑中反應得到結構如式(2)所示的化合物。所述強堿優選為NaH,結構如式(1)所示的化合物、2-氯嘧啶與強堿的摩爾比優選為1:(1~1.2):1,第二溶劑優選為DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。反應結束后用水和EA進行分液萃取,再將有機相洗滌(優選用飽和食鹽水洗滌)、干燥(優選用無水硫酸鎂干燥)后用硅膠柱層析法進行純化得到,純化條件可以由本領域技術人員通過實驗確定,本發明優選的流動相體積比V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1。

優選的,所述步驟S3中,將結構如式(2)所示的化合物在銠催化作用下,與乙酸銀、三氟乙烯基硼酸鉀混合,在第三溶劑中空氣中進行乙烯基化反應。作為本領域技術人員公知的,銠催化的乙烯基化反應過程中需要在氧氣存在下進行,考慮到純氧氣的安全性不易掌握,本發明優選是在空氣氣氛下進行。

更優選的,所述銠催化劑為[RhCp*Cl2]2

步驟S3中的第三溶劑優選為甲醇和TFE(三氟乙醇)混合溶劑,體積比優選為1:1。加入結構如式(2)所示的化合物、乙酸銀、三氟乙烯基硼酸鉀的摩爾比優選為1:(1.2~3.0):(1.2~3.0),更優選為1:1.5:1.5,反應溫度為40~50℃,用TLC檢測反應完全后,用硅膠柱層析分離純化得到結構如式(3)所示的化合物。純化條件可以由本領域技術人員通過實驗確定,本發明優選的流動相體積比V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1。該乙烯基化反應也可以在銠催化劑的基礎上選擇其他反應條件,參考文獻(周俊.銠催化的吡啶直接官能團化及芳烴乙烯基化[D].浙江大學,2014.)。

優選的,所述步驟S4中,將結構如式(3)所示的化合物在含有醇鈉的第四溶劑中加熱至90~130℃反應即可脫去R2基團。所述醇鈉可以為乙醇鈉,第四溶劑可以為DMSO(二甲基亞砜),加入醇鈉的摩爾量為結構如式(3)所示的化合物的3~5倍。反應完成后用EA萃取,并用硅膠柱層析分離純化得到結構如式(4)所示的化合物,純化條件可以由本領域技術人員通過實驗確定,本發明優選的流動相體積比V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1。

優選的,所述步驟S5中,將結構如式(4)所示的化合物在第二代格拉布催化劑作用下進行烯烴閉環復分解反應。

所述第二代格拉布催化劑(Grubbs-II)的CAS號為:246047-72-3。該烯烴閉環復分解反應可以根據反應物的溶解性選擇溶劑,本發明優選為甲苯,反應溫度為50~80℃,更優選為60℃。用TLC檢測反應完全后,用EA萃取,并且用硅膠柱層析分離純化得到所述咔唑及其衍生物,純化條件可以由本領域技術人員通過實驗確定,本發明優選的流動相體積比V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1。

本發明合成咔唑及其衍生物的反應路線如式(8)所示:

本發明實施例提供的技術方案帶來的有益效果是:

本發明所述咔唑及其衍生物的合成方法,合成路線簡單,反應條件易控制并且容易實現,產物收率高;可以根據原料吲哚環上的取代基合成各種咔唑的衍生物,并且咔唑的N上沒有取代基,可以根據需要作為中間體進行下一步合成。同時本發明使用來源豐富、可以商業購買的吲哚及其衍生物作為原料,用于合成咔唑及其衍生物,滿足了咔唑及其衍生物巨大的需求量要求,可以大規模應用于工業,具有很強的實用性。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚,下面將結合反應路線對本發明實施方式作進一步地詳細描述。

實施例1合成化合物(1-1)

在250mL反應瓶中加入H2O(50mL),THF(50mL),3-吲哚甲醛(5mmol,726mg),3-溴丙烯(10mmol,1290mg),1,4-二氫吡啶酯(5mmol,1176mg)以及銦粉(7mmol,803mg)。反應混合物置于50℃下反應24小時,TLC檢測至反應完全。進行后處理提純:反應混合物用EA(20mL×2)萃取,合并有機相,用飽和NaCl(20mL×1)洗滌。分液后用無水硫酸鎂干燥,減壓除去有機溶劑,用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1],即得到純凈的產物,淺黃色液體,產率:75%。

化合物(1-1)經檢測:

1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H),7.65(dd,J=7.9Hz,J=1.0Hz,1H),7.39(dt,J=8.1Hz,J=0.8Hz,1H)7.25-7.19(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.04-7.01(m,1H),5.97(ddt,J=16.9Hz,J=10.2Hz,J=6.6Hz,1H),5.12(ddd,J=17.1Hz,J=3.5Hz,J=1.7Hz,1H),5.03(ddt,J=10.2Hz,J=2.2Hz,J=1.2Hz,1H),2.90(t,J=7.5Hz,2H),2.55-2.48(m,2H)

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.8,136.3,127.5,121.9,121.1,119.1,118.9,116.3,114.7,111.0,34.3,24.7。

實施例2合成化合物(1-2)

在25mL雙口瓶中加入化合物(1-1)(5mmol,856mg)、DMF(10mL)以及NaH(5mmol,240mg)。反應混合物在0℃下攪拌10分鐘,再加入2-氯嘧啶(6mmol,687mg),然后升到室溫至130℃反應,TLC檢測至反應完全。進行后處理提純:加入水(20mL)淬滅,用EA(20mL×3)萃取,合并有機相,用飽和NaCl(20mL×2)洗滌。分液后用無水硫酸鎂干燥,減壓除去有機溶劑,用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1],即得到純凈的產物,無色液體,產率:80%。

化合物(1-2)經檢測:

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=8.3Hz,1H),8.65(d,J=4.8Hz,2H),8.05(s,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.28-7.22(m,1H),6.97(d,J=4.8Hz,1H),5.91-6.01(m,1H),5.14-5.09(m,1H),5.06-4.98(m,1H),2.86(t,8Hz,2H),2.56-2.51(m,2H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.97,157.64,138.33,135.69,131.28,123.67,122.43,121.70,120.30,118.78,116.31,115.56,114.92,33.44,24.60.

IRν:1569,1440,1376,1214,1232,1082,910,798,744cm-1.

高分辨質譜:計算值:[M+H]+250.1339,實測值:250.1331.

實施例3合成化合物(1-3)

在10mL的Schlenk管中,加入化合物(1-2)(0.2mmol,49.86mg),乙酸銀(0.3mmol,50.1mg),三氟乙烯基硼酸鉀(0.3mmol,40.2mg),[RhCp*Cl2]2(1mol%,1.24mg),甲醇(1mL),TFE(1mL)以及空氣球(1L)。反應混合物置于40℃下反應,用TLC檢測至反應完全。進行后處理提純:減壓除去有機溶劑,用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=8:1],即得到純凈的產物,無色液體,產率:85%。

化合物(1-3)經檢測:

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=4.8Hz,2H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.32-7.19(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.99(dd,J=17.4,11.9Hz,1H),5.98(dt,J=16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.43(s,1H),5.41-5.37(m,1H),5.15-5.09(m,1H),5.05-4.99(m,1H),2.98(dd,J=8.4,7.6Hz,2H),2.47(dd,J=7.8,3.9Hz,2H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,138.4,136.5,134.0,123.0,128.6,123.9,121.8,119.7,119.1,117.0,116.2,114.9,113.7,34.9,29.74,24.6.

IRν:1565,1420,1336,1217,1147,987,801,744cm-1.

高分辨質譜:計算值:[M+H]+276.1495,實測值:276.1500。

實施例4合成化合物(1-4)

在10mL的Schlenk管中,加入化合物(1-3)(0.2mmol,55.1mg)、乙醇鈉(0.8mmol,54.4mg)以及DMSO(2mL)。反應混合物置于110℃下反應,TLC檢測至反應完全。進行后處理提純:反應混合物用水(10mL)淬滅,用EA(20mL×2)萃取,合并有機相,用飽和NaCl(20mL×1)洗滌。分液后用無水硫酸鎂干燥,減壓除去有機溶劑,用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=15:1],即得到純凈的產物,無色液體,產率:65%。

化合物(1-4)經檢測:

熔點:156~157℃

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),6.80-6.87(m,1H),5.98-5.83(m,1H),5.43(dd,J=17.7,1.7Hz,1H),5.23(dd,J=11.2,1.4Hz,1H),5.05(d,J=17.1Hz,1H),4.97(d,J=10.2Hz,1H),2.87(t,J=7.7Hz,2H),2.46-2.32(m,2H).

13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.50,136.26,132.15,128.75,125.68,123.02,119.45,119.23,115.96,114.87,110.80,110.59,35.23,23.75.

IRν:1749,1565,1475,1405,1365,1233,1170,1050,912,807,723cm-1.

高分辨質譜:計算值:[M+H]+198.1277,實測值:198.1278.

實施例5合成化合物(1-5)

在10mL的Schlenk管中,加入化合物(1-4)(0.2mmol,39.5mg)、Grubbs-II催化劑(CAS:246047-72-3)(2mol%,5.3mg)以及甲苯(15mL)。反應混合物置于60℃下反應,TLC檢測至反應完全。進行后處理提純:反應混合物用飽和碳酸氫鈉(20mL×2)洗滌,用EA(20mL×2)萃取,合并有機相,用飽和NaCl(20mL×1)洗滌。分液后,用無水硫酸鎂干燥,減壓除去有機溶劑,用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1],即得到純凈的產物,白色固體,產率:75%。

化合物(1-5)的咔唑經檢測與文獻(Yang Ou,Ning Jiao,Chem.Commun.,2013,49,3473-3475.)報道的數據一致。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.36-7.40(m,2H),7.13-7.17(m,2H).

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.67,125.47,122.35,120.12,118.45,110.90.

實施例6合成化合物(2)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(2),化合物(2)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(s,3H),6.98(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),8.03(d,J=7.7Hz,1H),11.10(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ21.7,110.8,110.9,118.3,119.76,119.83,120.0,120.1,122.5,124.9,135.0,139.7,140.2;

高分辨質譜:計算值:[M]+181.0891,實測值:181.0892.

實施例7合成化合物(3)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(3),化合物(3)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(s,3H),7.12(ddd,J=7.8,7.0,0.9Hz,1H),7.21(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.36(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.89(s,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),11.11(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ21.1,110.6,110.9,118.2,119.9,120.0,122.2,122.5,125.3,126.8,127.1,138.0,140.0;

高分辨質譜:計算值:[M]+181.0891,實測值:181.0892.

實施例8合成化合物(4)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(4),化合物(4)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.80(s,3H),6.95(dt,J=7.1,0.8Hz,1H),7.18(ddd,J=7.8,7.2,1.0Hz,1H),7.28(dd,J=8.0,7.1Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,7.2,1.1Hz,1H),7.51(d,J=8.0,0.7Hz,1H),8.12(s,J=8.0Hz,1H),11.29(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ20.5,108.5,110.7,118.5,119.9,120.9,122.1,122.9,124.9,125.3,132.3,139.69,139.74;

高分辨質譜:計算值:[M]+181.0891,實測值:181.0890.

實施例9合成化合物(5)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(5),化合物(5)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(s,3H),6.77(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.3Hz,1H),7.11(ddd,J=7.7,7.2,1.0Hz,1H),7.29(ddd,J=8.0,7.2,1.2Hz,1H),7.43(td,J=8.0,0.8Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),11.11(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ55.2,94.4,107.7,110.6,116.2,118.5,119.2,120.9,122.7,124.1,139.7,141.1,158.5;

高分辨質譜:計算值:[M]+197.0841,實測值:197.0842.

實施例10合成化合物(6)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(6),化合物(6)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(dddd,J=10.2,8.6,2.4,0.6Hz,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),7.27(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),7.37(t,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.1,0.6Hz,1H),8.09(d,J=7.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),11.38(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ97.3(d,S-8J=25.9Hz),106.4(d,J=24.0Hz),111.0,119.0,119.2,119.9,121.4(d,J=10.5Hz),122.0,125.2,140.2(d,J=2.1Hz),140.3(d,J=9.4Hz),161.1(d,J=236.9Hz);

高分辨質譜:計算值:[M]+185.0641,實測值:185.0640.

實施例11合成化合物(7)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(7),化合物(7)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.18(ddd,J=8.1,7.1,1.0Hz,1H),7.41(ddd,J=8.1,7.1,1.1Hz,1H),7.51(td,J=8.1,0.7Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,2H),11.41(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ110.6,111.2,118.7,119.1,120.3,121.3,121.5,121.8,126.0,129.9,140.1,140.3;

高分辨質譜:計算值:[M]+201.0345,實測值:201.0346.

實施例12合成化合物(8)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(8),化合物(8)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(ddd,J=7.8,7.1,0.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.41(ddd,J=8.1,7.1,1.2Hz,1H),7.51(dt,J=8.1,0.9Hz,1H),7.66(d,J=1.7Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),8.12(dt,J=7.8Hz,1H),11.39(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ111.2,113.5,118.1,119.1,120.4,121.3,121.6,121.8,121.9,126.1,139.9,140.6;

高分辨質譜:計算值:[M+H]+245.9913,實測值:245.9907.

實施例13合成化合物(9)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(9),化合物(9)經檢測:

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(ddd,J=7.8,7.2,1.0Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),7.49(td,J=7.2,1.1Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.83(t,J=0.6Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),11.64(s,1H);

13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ108.0(q,J=4.3Hz),111.5,114.8(q,J=3.6Hz),119.3,121.00,121.04,121.4,125.1(q,J=270.2Hz),125.3,125.6(q,J=30.9Hz),127.0,138.8,140.8;

高分辨質譜:計算值:[M+H]+235.0609,實測值:235.0607.

實施例14合成化合物(10)

以為原料,按照實施例1~5的方法可以合成化合物(10),化合物(10)經檢測:

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(ddd,J=7.8,7.1,0.7Hz,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.41(ddd,J=8.2,7.1,1.0Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.79(m,3H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,1H),11.35(s,1H);

13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ108.9,111.0,117.8,118.7,120.3,120.6,121.8,122.2,125.6,127.0,127.1,128.9,137.8,140.3,140.4,141.2;

高分辨質譜:計算值:[M+H]+243.1048,實測值:243.1049.

需要說明的是:上述實施例提供的吲哚及其衍生物的合成方法,僅以上述合成的吲哚及部分衍生物進行舉例說明,在實際應用中,可以根據需要選擇原料合成其他的吲哚衍生物,其具體合成方法與本發明的具體實施例相似,本領域技術人員可以根據常識進行反應條件的調整,這里不再贅述。

以上所述僅為本發明的較佳實施例,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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