一種鹽酸美金剛的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸美金剛的合成方法，將式（II）化合物在氫氧化鉀的醇溶液中加熱，與氯化氫成鹽得到化合物（I）。該方法收率達到90%，純度達到99.9%（GC），能源消耗低，反應溶劑精餾回收，避免了環(huán)境污染，是一種綠色制備鹽酸美金剛的工藝。（I）
（II）。
【專利說明】-種鹽酸美金剛的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸美金剛的合成方法，特別是堿解法高收率制備鹽酸美金剛的 方法，屬于化學合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默氏癥（AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，又稱早老性癡呆癥，發(fā)病機制尚不 明確，是老年人的常見病。該種疾病對老年人的記憶、定位、判斷和推理產(chǎn)生影響，是其表現(xiàn) 出記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙等臨床癥狀。該類疾病發(fā)病后10?20 年因并發(fā)癥而死亡，嚴重影響了人類生命后期的生活質(zhì)量。
[0003] 鹽酸美金剛因?qū)-甲基-D-天冬氨酸受體具有非競爭性的枯抗作用，臨床用于 治療中重度阿爾茨海默氏癥（AD)。隨著社會的發(fā)展，人口老齡化速度的加快，阿爾茨海默氏 癥的發(fā)病率逐年提升，發(fā)病形勢十分嚴峻，因此，高收率的制備鹽酸美金剛具有廣泛的經(jīng)濟 效益和社會效應。
[0004] 鹽酸美金剛工業(yè)化生產(chǎn)常用的合成路線由團化、Ritter反應、水解(醇解）和成鹽 四步反應組成。常用鹽酸水解成鹽得到鹽酸美金剛粗品，但酸解需要較高的反應溫度和較 長的反應時間，能耗大，收率不高。
[0005] 任會學（Scheme 1)，周杏琴（Scheme 2)等W醇做溶劑，化OH堿解合成金剛胺，該 方法提高了水解的收率，降低了污染，但反應時間長，反應溫度高，對設備要求高，能源消耗 大，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸美金剛（式I化合物）的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
(a) 將式（II)化合物加入到氫氧化鉀的醇溶液中； (b) 加熱至反應完全，降溫； (c) 通入氯化氫氣體； (d) 加入乙酸乙酯，抽濾得到式（I)化合物的純品； (e) 濾液精餾回收溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (a)中氫氧化鉀的醇溶液為氫氧化鉀的甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選氫氧化鉀的乙醇溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (a) 中氫氧化鉀的醇溶液濃度為0? lm〇l/L-2m〇l/L，優(yōu)選lmol/L。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (b) 中加熱溫度為60-KKTC，優(yōu)選80°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (b) 中降溫至-KTC -KTC，優(yōu)選(TC。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (c) 中通入氯化氫氣體的時間為l-2h，優(yōu)選I. 5h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (d) 中加入乙酸乙酯的量為氫氧化鉀醇溶液的5-10倍，優(yōu)選5倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸美金剛(式I化合物)的合成方法，其特征在于步驟 (e) 中對濾液進行精餾回收溶劑。
【文檔編號】C07C209/62GK104341309SQ201310324783
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月30日
【發(fā)明者】段義杰, 余洪智, 徐少民, 范興山, 王飛龍 申請人:山東方明藥業(yè)集團股份有限公司