專利名稱：：含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的藥用組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥用組合物及其制備方法、用途，屬于醫藥
技術領域：
。技術背景阿爾茨海默(Alzheimerdisease,AD)多發生在65歲以上的老年人，可以造成患者記憶力、判斷力、抽象思維力、推理能力、認知功能、情感、性格及空間關系等功能喪失，最后生活不能自理，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。目前我國老年癡呆癥患者有約600萬人，占全球患者總數三分之一，每年新發病約180萬人，死亡105萬人，發病形勢十分嚴峻。隨著中國老齡化社會的逐漸進入，發現、診斷、治療老年癡呆癥成為一個十分重要的研究領域。目前用于治療老年癡呆癥的藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑、腦細胞代謝激活劑、腦血液循環促進劑、抗氧化劑等。石杉堿甲(H叩erzineA)是一種高效可逆性的競爭性AchE抑制劑，易通過血腦屏障。明顯提高額葉、顳葉、海馬等腦區內Ach含量，可顯著改善輕、中度AD患者認知功能、行為和心境、障礙、日常生活能力和總體功能。重復用藥并不增加AchE的耐受性。比其他同類產品的有效時間長，其作用強度僅次于多奈哌齊，而大于他克林、加蘭他敏。石杉堿甲具有多靶點作用，能減少谷氨酸誘發的神經細胞死亡；具有明顯的保護神經細胞對抗淀粉樣肽產生的氧化應激反應；能夠對抗過氧化氫、蛋白激酶C抑制劑等誘導的神經細胞凋亡作用等。有興奮作用的谷氨酸不斷激活中樞神經系統N2甲基2D2門冬氨酸(NMDA)受體，被認為與阿爾茨海默病的臨床表現有關。鹽酸美金剛是一個中等親和力、非競爭性的NMDA受體拮抗劑，可與NMDA受體拮抗劑優先結合。但是沒有證據表明美金剛能預防或延緩阿爾茨海默病患者的神經病變。拮抗谷氨酸的治療，只能減緩中、重度阿爾茨海默病的惡化美金剛對GABA、多巴胺、腎上腺素、組胺和甘氨酸受體以及電壓依賴型Ca2+,^+或K+通道的親和性很低。美金袖對5HT3受體與對NMDA受體具有相似的拮抗作用。石杉堿甲與鹽酸美金剛具有不同的作用機理，卻具有相同的最終藥理效果。將兩者聯合應用，具有良好的協同效果，降低毒性、不良反應的發生率，效果顯著。
發明內容本發明的目的是提供了一種含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的藥用組合物及其制備方法，它是由鹽酸美金剛和石杉堿甲形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。所述的藥用組合物可制成口服制劑。包括但不僅限于片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸劑。此藥用組合物中，鹽酸美金剛和石杉堿甲的重量比為l:1Q01:25,其中鹽酸美金剛的單位制劑含量為2.5mg20mg。優選為5mg10mg。石杉堿甲的單位制劑含量為0.05邁g0.4mg。優選為0.1mg0.2mg。所以經分析得出，此藥用組合物的單位制劑中優選的鹽酸美金剛和石杉堿甲的組合配比為(10mg+0.lmg、10mg+0.2mg、5mg+0.lmg、5mg+0.2mg)。本發明的藥用組合物在制備口服制劑時，首先將石杉堿甲溶解于適當的溶劑當中，再分散到其他的物料中，以保證其每個制劑單位的均勻性。本發明的藥用組合物，在制成口服制劑后，可用于中、重度阿爾茨海默型癡呆癥的臨床治療。本發明還提供了以下的藥理實驗，進一步說明本發明所述的藥用組合物的作用及適用性。分組給藥實驗動物Wistar大鼠40只。實驗前30min釆用腹腔注射氫溴酸東莨菪堿溶液的方法制備癡呆動物模型。然后將癡呆模型鼠隨機分為4組，每組10只癡呆空白模型組(A);石杉堿甲+鹽酸美金剛組(B)，石杉堿甲組(C)，鹽酸美金剛組(D)。30min后開始用藥，復方美金剛100mg(石杉堿甲與鹽酸美金剛的配比為5I):2)每日2次灌胃，石杉堿甲IOOmg每日2次灌胃，鹽酸美金剛100mg每日2次灌胃；并按治療時間又將分為30、60.90、120d四個時段研究。實驗方法學習能力測試4組小鼠均需于實驗當日腹腔注射氫溴酸東莨菪堿，劑量為2mg'kg'。30min后將小鼠放人跳臺儀內，然后通電，動物受到電擊后的正常反應是跳回平臺以躲避傷害性剌激，多數動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊后又迅速跳回平臺，如此訓練5min,記錄每只鼠達到連續10次正確反應之前所需的電擊次數(即嘗試次數)表示。嘗試次數超過30次的大鼠以30次計數。記憶能力測試上述達標大鼠休息48h后，用同樣方法測試其記憶能力。記錄每只大鼠電擊10次中正確反應次數(即再顯次數)作為大鼠的記憶能力。結果由表l可看出，在大鼠學習、記憶能力的測試中，石杉堿甲+鹽酸美金剛組大鼠學習、記憶能力改善顯著好于其他治療組P<0.010.05.表l治療后在不同時間大鼠學習測試次數、記憶能力測試反應次數對比分析<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>具體實施方式通過以下實例來對本發明的鹽酸美金剛和石杉堿甲制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例l鹽酸美金剛和石杉堿甲片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法:將鹽酸美金剛、微晶纖維素分別過80目篩，釆用等量遞增法混合均勻，備用；將石杉堿甲加入純水中，充分攪拌使溶解，備用；用溶解有藥物的水溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂、CMS-Na,混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。實施例2:鹽酸美金剛和石杉堿甲膠囊劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法:將鹽酸美金剛、微晶纖維素分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；將石杉堿甲加入80%乙醇中，充分攪拌使溶解，備用；用溶解有藥物的乙醇溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，分裝，即得。實施例3:鹽酸美金剛和石杉堿甲咀嚼片劑處方組分用量鹽酸美金剛10g石杉堿甲0.lg木糖醇500g甘露醇250g甜橙香精15g阿斯巴甜15g2%PVP-k30乙醇溶液適量硬脂酸鎂10g制備方法將鹽酸美金剛等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；將石杉堿甲加入2^PVP-k30乙醇溶液，充分攪拌使溶解，備用用溶解有藥物的粘合劑溶液加入到混合粉中，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑《甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。實施例4:鹽酸美金剛和石杉堿甲分散片劑處方組分用量鹽酸美金剛5g石杉堿甲0.微晶纖維素150gPPVP12gL-HPC3g甜菊苷4g甜橙香精10g微粉硅膠lg75%乙醇溶液適量制備方法:將鹽酸美金剛等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；將石杉堿甲加入75%乙醇溶液，充分攪拌使溶解，備用；用溶解有藥物的粘合劑溶液加入到混合粉中，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑、崩解劑等混合均勻，壓片，即得。實施例5:鹽酸美金剛和石杉堿甲滴丸劑處方組分用量鹽酸美金剛5g石杉堿甲0,2gPEG600030gPloxamer1884.8g共制成1000粒制備方法:將鹽酸美金剛和石杉堿甲過80目篩，備用；另將PEG6000、Ploxamer188混合后加熱至約60C使熔融；將鹽酸美金剛和石杉堿甲加至熔融液中攪拌均勻，移至滴斗中，保溫約60"C，調節滴頭大小，以一25X:的二甲基硅油為冷卻相，進行滴制，過濾，洗滌、選丸，即可。權利要求1.本發明為一種以鹽酸美金剛和石杉堿甲為活性成分的藥用組合物，其特征在于，它是鹽酸美金剛和石杉堿甲形成的活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。2.如權利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，可制成口服制劑。3.如權利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，其口服制劑為片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸劑中任意一種。4.如權利要求13所述的藥用組合物，其特征在于，鹽酸美金剛的單位制劑含量為2.5mg20mg。優選為5mg10mg。5.如權利要求l3所述的藥用組合物，其特爍在于，石杉堿甲的單位制劑含量為0.05mg0.4mg。優選為0.lmg~0.2mg。6.如權利要求15所述的藥用組合物，其特征在于，鹽酸美金剛和石杉堿甲的重量比為1:1001:25,其單位制劑中優選的組合配比為(lOmg十O.lmg、10mg+0.2邁g、5mg+0.lmg、5mg+0.2mg)。7.如權利要求l6所述的藥用組合物，其特征在于，其口服制劑的制備方法為，將石杉堿甲溶解于適當的溶劑當中，再分散到其他的物料中，以保證其每個制劑單位的均勻性。8.權利要求1~7所述的藥用組合物，可用于中、重度阿爾茨海默型癡呆癥的治療。全文摘要本發明涉及一種含有鹽酸美金剛和石杉堿甲的藥用組合物及其制備方法、用途。它是以鹽酸美金剛和石杉堿甲為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，本發明以鹽酸美金剛和石杉堿甲為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發明所說明的技術手段制備開發成片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸劑等各種口服制劑。本發明藥用組合物可用于中、重度阿爾茨海默型癡呆癥的治療。文檔編號A61K9/48GK101234111SQ20081005581公開日2008年8月6日申請日期2008年1月9日優先權日2008年1月9日發明者陳瑞晶申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司