一種加米霉素的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種加米霉素的制備方法，包括以下步驟：（1）由紅霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A；（2）由9(E)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A；(3)由9(Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A合成9-去氧-12-脫氧-9，12-環(huán)氧-8a，9-二脫氫-8a-氮雜-8a高紅霉素A；（4）由9-去氧-12-脫氧-9，12-環(huán)氧-8a，9-二脫氫-8a-氮雜-8a高紅霉素A合成9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A；（5）由9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A合成加米霉素；所述制備方法成本低廉、反應(yīng)過程溫和、易于放大生產(chǎn)。
【專利說明】一種加米霉素的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化合物的制備方法，尤其是一種加米霉素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]加米霉素是一種新型的第二代大環(huán)內(nèi)酯類獸用抗生素。加米霉素的結(jié)構(gòu)和功效已經(jīng)得到了歐盟藥監(jiān)局獸藥署的認(rèn)證，可以用于食用動(dòng)物的使用，具有吸收快、體內(nèi)分布廣泛、低殘留、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。加米霉素主要用于治療溶血性巴斯德菌、出血敗血性巴斯德菌、嗜組織菌等細(xì)菌病原體導(dǎo)致的牛感染性疾病。是一種明確可以使用的獸用抗生素，在獸醫(yī)臨床具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0003]已有的文獻(xiàn)中包括:
[0004](1)CN201 110411660公開了一種加米霉素的制備方法，其合成方法如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種加米霉素的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)由紅霉素A合成9(E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A: 在50-70°C的條件下，三乙胺作為縛酸劑，紅霉素A與鹽酸羥胺在醇類溶劑中進(jìn)行肟化反應(yīng)得到9 (E)-9-去氧-紅霉素A，其中，紅霉素與鹽酸羥胺的摩爾比例為1:3-6，三乙胺與紅霉素A的摩爾比例為1:3-7 ； 反應(yīng)產(chǎn)物用異丙醇和氨水進(jìn)行重結(jié)晶，異丙醇與紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3-5:1，25%氨水與紅霉素A的重量比為0.5-2:1; (2)由9(E) -9-去氧-9-羥基亞氛基紅霉素A合成9 (Z) -9-去氧-9-羥基亞氛基紅霉素A: 在20°C -60°C的條件下，氫氧化鋰作為堿，9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A在醇類溶劑中重排成9 (Z) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A，其中，氫氧化鋰與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的摩爾比為2-5:1，醇溶劑與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5-10:1 ； 反應(yīng)產(chǎn)物用異丙醇和氨水進(jìn)行重結(jié)晶，異丙醇與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3-5:1,25%氨水與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的重量比為0.5-2:1; (3)由9(Z) -9-去氧-9-羥基亞氛基紅霉素A合成9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a,9- 二脫氧~8a-氣雜-8a聞紅霉素A: 在-5°C _5°C的條件下，將對(duì)甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9 (Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氫鈉作為縛酸劑，反應(yīng)得到9-脫氧-8a-氮雜-8a-高紅霉素A，其中，9 (Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A與對(duì)甲苯磺酰氯以及碳酸氫鈉的摩爾比例為1: 1.5-2.5:2-4,丙酮與9 (Z) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3-10:1，對(duì)甲苯磺酰氯與用于溶解對(duì)甲苯磺酰氯的丙酮的質(zhì)量體積比按g/ml計(jì)為1:5，碳酸氫鈉為飽和水溶液； (4)由9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a,9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A合成9~去氧-8a_氣雜-8a聞紅霉素A: 在_5 °C -5 °C下，將砸氧化納分批加入9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氫-8a-氮雜-8a高紅霉素A的醇類溶液中，反應(yīng)完成后，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6_7，反應(yīng)得到9_去氧_8a_氣雜-8a聞紅霉素A,其中，砸氧化納與9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a,9-二脫氫-8a-氮雜-8a高紅霉素A的摩爾比例為3_10:1，醇類溶劑與9-去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧_8a,9_ 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5_10:I ; 反應(yīng)產(chǎn)物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成鹽，過濾，濾餅用二氯甲烷以及碳酸鉀水溶液游離，分出水相，有機(jī)相濃縮得到純品9-去氧-8a-氮雜-Sa高紅霉素A，其中，三氟乙酸與9_去氧-12-脫氧_9，12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A摩爾比為1-2:1,甲基叔丁基釀與9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a_氣雜_8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5-10: I，碳酸鉀與9-去氧-12-脫氧-9，12-環(huán)氧_8a，9- 二脫氫! _8a_氣雜-8a聞紅霉素A摩爾比為2_4:1，二氣甲燒與9-去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧_8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3_10: I ；(5)由9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A合成加米霉素: 在20°C -60°C下，將9-去氧-8a-氮雜_8a高紅霉素A溶入醇類溶劑中，滴加入丙醛，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，降溫至_5°C _5°C，滴加入吡啶硼烷，反應(yīng)得到加米霉素，其中，丙醛與9_去氧-8a_氣雜_8a聞紅霉素A的摩爾比例為1-2:1,吡唳砸燒與9_去氧_8a_氣雜_8a高紅霉素A的摩爾比為1.5-4:1，醇類溶劑與9-去氧-8a-氮雜_8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5-10:1 ； 粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成鹽，過濾，濾餅用二氯甲烷以及碳酸鉀水溶液游離，分出水相，有機(jī)相濃縮得到純品加米霉素，其中，三氟乙酸與9-去氧_8a_氣雜-8a聞紅霉素A摩爾比為1-2:1，甲基叔丁基釀與9_去氧_8a_氣雜-8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5-10:1，碳酸鉀與9-去氧_8a_氮雜_8a高紅霉素A的摩爾比例為2-4:1，二氯甲烷與9-去氧-8a-氮雜_8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為 3-10:lo
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇的任一種或任兩種醇溶液的混合溶液，且為分析純。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述醇類溶劑為甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中紅霉素與鹽酸羥胺的摩爾比例為1 :5，三乙胺與紅霉素A的摩爾比例為1:6，異丙醇與紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3:1,25%氨水與紅霉素A的重量比為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中氫氧化鋰與9 (E)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的摩爾比為3:1，醇溶劑與9 (E)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為7:1，異丙醇與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為3:1 ；25%氨水與9 (E) -9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的重量比為1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中9(Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A與對(duì)甲苯磺酰氯以及碳酸氫鈉的摩爾比例為1:2:2.5，丙酮與9 (Z)-9-去氧-9-羥基亞氨基紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中硼氫化納與9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧_8a,9_ 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A的摩爾比例為5:1,醇類溶劑與9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5:1, 二氟乙酸與9-去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A摩爾比為1.2:1,甲基叔丁基釀與9-去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a，9- 二脫氫-8a-氮雜_8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為8:1，碳酸鉀與9-去氧-12-脫氧_9，12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A摩爾比為3: I, 二氣甲燒與9_去氧-12-脫氧-9,12-環(huán)氧-8a, 9- 二脫氧-8a-氣雜-8a聞紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的加米霉素的制備方法，其特征在于:所述步驟(5)中丙醛與9~去氧-8a_氣雜-8a聞紅霉素A的摩爾比例1.2:1,吡唳砸燒與9_去氧_8a_氣雜-8a聞紅霉素A的摩爾比為3:1，醇類溶劑與9-去氧-8a-氮雜_8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5:1，三氟乙酸與9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A摩爾比為1.2:1，甲基叔丁基醚與9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為8:1,碳酸鉀與9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A的摩爾比例為3:1，二氯甲烷與9-去氧-8a-氮雜-8a高紅霉素A的體積質(zhì)量比按ml/g計(jì)為5:1。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK103554201SQ201310367791
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年8月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月21日
【發(fā)明者】王建, 王勇, 董澤新, 程雪嬌, 余貴菊, 焦曉軍, 王猛, 焦偉麗 申請(qǐng)人:安徽中升藥業(yè)有限公司