伊魯替尼的制備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種伊魯替尼(Ibrutinib，I)的制備方法，其制備步驟包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)為原料，與丙二腈和硫酸二甲酯發生縮合和甲氧化反應生成4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)，該中間體(III)與1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)發生吡唑環化反應得1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，該中間體(V)與環合劑發生嘧啶環化反應制得伊魯替尼(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經濟環保，適合工業化生產。
【專利說明】伊魯替尼的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種伊魯替尼的制備方法。
【背景技術】
[0002]Ibrutinib是美國強生公司(Johnson & Johnson)與美國制藥循環公司(Pharmacyclics Inc.)共同研發的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，因該化合物還不具有標準的中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為“伊魯替尼”。2013年2月該藥獲得美國食品藥品管理局(FDA)的“突破性療法” (Breakthrough Therapy)資格，并與2013年11月13日獲得上市批準，作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴癌患者，商標名為Imbruvca (英布克)。伊魯替尼是首個上市的靶向布魯頓酪氨酸激酶抑制劑藥物。
[0003]伊魯替尼(Ibrutinib)的化學名為:1_ [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4_苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結構式為:
[0004]
【權利要求】
1.一種伊魯替尼(I)的制備方法，
2.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩爾比為1:1-2:2-4.
3.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷(III)和1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩爾比為1:0.5-1.5。
4.如權利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述吡唑環化反應的溫度 50-120。。。
5.如權利要求3所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述吡唑環化反應的溶劑為二甲苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二氧六環、N，N-二甲基甲?；蚨讈嗧?。
6.如權利要求1所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環化反應的中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)與環化劑的投料摩爾比為1:2。
7.如權利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環化反應的環化劑為原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。
8.如權利要求6所述伊魯替尼(I)的制備方法，其特征在于:所述嘧啶環化反應溫度為 50-150。。。
【文檔編號】C07D487/04GK103626774SQ201310589969
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月20日 優先權日:2013年11月20日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農