專利名稱：一種克里唑替尼的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種克里唑替尼的制備方法，屬于醫(yī)藥合成技術領域。
背景技術：
克里唑替尼是一種口服生物利用度較高的具有C-Met激酶催化活性的ATP競爭性小分子抑制劑，它能有效抑制C-Met的磷酸化，并能在體外有效抑制C-Met依賴的細胞增殖、遷移和侵襲(IC50值為5 20nmolPL)，此外，它還能有效抑制HGF刺激引起的內皮細胞增殖和侵襲以及血清刺激引起的血管形成?？死镞蛱婺崮褪苄粤己茫淇鼓[瘤活性呈現明顯的劑量依賴性[Cancer Res.，2007，67 (9) :44082-44171]?？死镞蛱婺岬挠⑽拿?R)-3-(1- (2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)_5_ (I - (piperidin-4-yl)-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine ;分子式=C21H22Cl2FN5O ;分子量449. 12 ;外觀白色粉末。結構式如下在c-Met抑制劑克里唑替尼的合成步驟中，中間體⑵的不對稱合成是合成目標化合物的關鍵。目前主要有兩種合成工藝I)原始專利(W02006021881A2，W02007066187A2，W02009036404A2)公開了克里唑
替尼及關鍵中間體(2)的合成。上述已公開專利主要是通過酯酶催化水解的方法合成關鍵中間體(2)見下式，以取代苯乙酮為原料經還原、乙?；瘍刹降玫交衔顰2，A2再通過酶催化的方法得到S2和Rl的混合物，繼續(xù)甲磺酰化得到R3與S2的混合物，乙?；獾玫疥P鍵中間體(2)。該方法的缺點是①化合物A2的酶催化反應所需時間長,反應條件苛刻反應收率低，操作復雜，實驗重現性差；③酶催化劑價格昂貴；④很難大規(guī)模工業(yè)化生產。
權利要求
1.一種克里唑替尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟I)以結構式如式(I)所示的苯乙酮為原料，在溶劑中通過有機小分子催化劑Cat*的催化，在還原劑金屬硼氫化物A1和三烷基氯硅烷A2的作用下，不對稱還原為結構式如式(2) 所示的(S)-構型的苯乙醇，反應溫度為20 80°C ；
2.根據權利要求1所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(I)中的硼氫化物A1選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅；所述的三烷基氯硅烷A2選自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三叔丁基氯丁烷或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的有機小分子催化劑Cat*選自(R) - 二苯基脯氨醇、(R) - 二甲苯基脯氨醇、(R) - 二萘基脯氨醇或其衍生物； 所述的溶劑為醇類、醚類或其混合溶劑；所述的反應溫度為70°C。
3.根據權利要求I所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中的催化劑C1為DMAP ;所述的溶劑為醚類溶劑；所述的反應溫度為室溫。
4.根據權利要求3所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的醚類溶劑為四氫呋喃或乙醚。
5.根據權利要求I所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中的還原劑A5為還原鐵粉或鋅粉；所述的溶劑為質子性溶劑；所述的反應溫度為室溫。
6.根據權利要求5所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的質子性溶劑選自乙醇、乙酸或其混合溶劑。
7.根據權利要求I所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(4)中的溶劑為四氯化碳；所述的反應溫度為室溫。
8.根據權利要求I所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(5)中的 A7為堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽；所述的C3為醋酸鈀、四三苯基磷鈀或二氯二三苯基磷鈀； 所述的溶劑為極性非質子性溶劑；反應溫度為87°C。
9.根據權利要求8所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的A7為碳酸鉀，所述的溶劑為二甲基甲酰胺。
10.根據權利要求I所述的克里唑替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟(6)中的酸A8SHCl或三氟乙酸；所述的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)中或其兩種以上溶劑的混合溶劑；反應溫度為25V。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種克里唑替尼的制備方法，包括以下步驟1)以結構式如式(1)所示的苯乙酮為原料，制備(S)-構型的苯乙醇；2)制備硝基化合物；3)制備芳香胺化合物；4)制備溴代物；5)制備N-Boc化合物；6)制備克里唑替尼。本發(fā)明的克里唑替尼的制備方法，與現有技術相比具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明使用有機小分子催化法代替已有的生物酶法和化學拆分法，整條路線反應周期短，收率高、操作簡單，原料來源廣，價格低廉；2、本發(fā)明提供的制備克里唑替尼的方法總收率高、所的產物光學純度高、反應所需條件和反應過程易于控制、為藥物克里唑替尼制備及生產提供了新的選擇。
文檔編號C07B53/00GK102584795SQ201210009870
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權日2012年1月13日
發(fā)明者唐虹 申請人:唐虹