間氨基苯乙炔的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種間氨基苯乙炔的制備方法，將丙酮基膦酸二甲酯和對甲基苯磺酰疊氮在強堿性條件下反應得到（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯；然后將（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯和間硝基苯甲醛在進行催化劑條件下反應得到間硝基苯乙炔；最后將間硝基苯乙炔經(jīng)過還原得到間氨基苯乙炔。本發(fā)明起始原料方便易得、工藝路線簡便合理，成本低、三廢污染小，能在大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。
【專利說明】間氨基苯乙炔的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種間氨基苯乙炔的制備方法，屬于有機化學和藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]間氨基苯乙炔，又名3-乙炔苯胺，有氨基和炔基兩個官能團，可以衍生出一系列
的重要中間體。結構式為:
[0003]
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[0004]間氨基苯乙炔本身具有很好的力學性能和很高的機械強度，可承受相當高的扭切力，且耐高溫性能耐磨性能非常好，它和馬來酸酐反應生成的聚酰亞胺類化合物極為重要，用這種聚合物制成的樹脂具有很高的熱穩(wěn)定性和很高的機械強度，是一種用于合成航空、航天、軍事等領域的高檔樹脂，可應用于飛機的尾翼和導彈的殼體；間氨基苯乙炔和喹唑啉化合物反應生成具有抗腫瘤活性的化合物，如埃克替尼、埃羅替尼等。新型抗癌藥物為埃羅替尼(通用名=Erlotinib)的關鍵中間體。鹽酸埃羅替尼由羅氏公司研發(fā)，是一種小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑，2005年在美國上市，臨床上主要用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌二線或三線治療和胰腺癌的治療。最近已經(jīng)被美國FDA批準可和吉西他濱聯(lián)合作為晚期胰腺癌一線治療。
[0005]目前，已知的式(I)化合物制備方法主要有:
[0006]方法一:美國專利US20060224016、歐洲專利EP2433931中介紹以間鹵代苯胺和2-甲基-3- 丁炔-2-醇為起始原料，通過三苯基膦、乙酸鈀和碘化亞銅催化下發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應生成1- (3_氨基苯基)-3-甲基-3-羥基-1- 丁炔,再在強堿條件下加熱發(fā)生消除反應得到目標產(chǎn)物。該方法用到價格昂貴的鈀催化劑，且消除反應需加熱進行，會產(chǎn)生大量聚合反應副產(chǎn)物，收率較低(文獻報道66%，重復試驗遠低于報道值)，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。另外文獻(Org.Bi0.Chem., 2003, 1:4441-4450;Beilstein J.0rg.Chem.，2011，7:426-431)中分別報道了類似的以間溴或間鹵代苯胺、間碘代硝基苯等和帶保護的二羥基丙基炔為起始原料，也存在上述不利因素。
[0007]方法二:美國US4125563、US6127583以間硝基苯乙酮為起始原料，三氯氧磷和無水DMF混合制備成vilsmiere試劑,將間硝基苯乙酮分批加入,制得β -氯代間硝基苯丙醛，再經(jīng)強堿消除制得間硝基苯乙炔，最后還原硝基制得間氨基苯乙炔。該方法第一步反應放熱劇烈，很難控制，消除反應副反應較多，最后產(chǎn)品分離需精餾，收率較低，故不適宜工業(yè)
化生產(chǎn)。
[0008]方法三:專利TO2007067506，文獻(Tetrahedron，2008，64 (44):10195-10200)中
介紹以間硝基碘苯和三甲基硅基乙炔為原料，在雙(三苯基膦)二氯化鈀和碘化亞銅或氯化亞銅催化下偶聯(lián)得到(3-硝基苯基)-(三甲基硅基)-乙炔，再在微波輻射下經(jīng)六羰基鑰/1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7烯(DBU)還原得到目標化合物。該法所用原料價格昂貴，操作繁瑣，總收率67%左右。
[0009]方法四:上海應用技術學院申請的中國專利CN102775315A中介紹了一種制備方法，以間硝基苯甲醛為起始原料，首先在乙醇溶劑中與丙二酸通過堿性催化劑催化進行縮合，然后脫羧得到間硝基肉桂酸，進而再在醋酸溶液中溴化得α，β-二溴-3- (3’_硝基苯基)丙酸，后通過弱堿脫羧及選擇性脫溴，制得(Z)-1- (2-溴乙稀)-3_硝基苯，再經(jīng)強堿完全脫溴制得間炔基硝基苯，最后經(jīng)鐵粉還原并進一步精餾純化得間氨基苯乙炔。共五步反應，選擇性脫溴過程反應條件很難控制，會產(chǎn)生大量反應副產(chǎn)物，另外最后需要高真空精餾，對設備要求高，收率較低58%，從而造成產(chǎn)品成本較高，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。另外中國專利CN1313274中介紹以間炔基硝基苯為起始原料，直接還原得到間氨基苯乙炔，存在原料不易得到。
[0010]方法五:文獻(Huaxue Shijie, 2011, 52:423-426; Chem.Lett., 2005, 34:28-29;Tetrahedron Lett.，2011，52:2394-2396)等中介紹了以 α，β-二溴-3- (3’ -硝基苯基)丙酸為原料，通過堿性條件下消除反應得間硝基苯乙炔，而后經(jīng)還原得間氨基苯乙炔。此路線簡單經(jīng)濟，但是根據(jù)目前文獻報道的方法存在著消除副反應較難控制，副產(chǎn)物多且需要利用微波促進脫鹵反應等因素限制了該路線的工業(yè)化使用。
[0011]方法六:浙江理工大學張俊等在文獻(Chinese Journal ofPharmaceuticals.2012,43 (10), 812-814)中介紹以間硝基苯甲醒為起始原料，先通過Perkin反應生成間硝基肉桂酸，再經(jīng)溴加成制得2，3- 二溴-3- (3-硝基苯基)丙酸，然后同時脫溴化氫和羧基得(Z)-1-溴-2- (3-硝基苯)乙稀，再氫化鈉脫溴化氫得間硝基苯乙炔，最后經(jīng)鐵粉還原得到間氨基苯乙炔。該方法原料易得，共五步反應，但是選擇性脫溴過程反應條件很難控制，會產(chǎn)生大量反應副產(chǎn)物，收率較低45%，從而造成產(chǎn)品成本較高，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種起始原料方便易得、工藝路線簡便合理，成本低、三廢污染小，能在大規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高的間氨基苯乙炔的制備方法
[0013]本發(fā)明的技術方案如下:一種間氨基苯乙炔的制備方法，將丙酮基膦酸二甲酯和對甲基苯磺酰疊氮在強堿性條件下反應得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；然后將(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和間硝基苯甲醛在堿性催化劑條件下反應得到間硝基苯乙炔；最后將間硝基苯乙炔經(jīng)過還原得到間氨基苯乙炔。
[0014]本發(fā)明采用已經(jīng)商業(yè)化的間硝基苯甲醛為起始原料，與(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Bestmann-Ohira試劑)發(fā)生Seyferth - Gilbert增碳反應，即(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(Bestmann-Ohira試劑)被堿去質(zhì)子化,生成碳負離子，并對酮羰基進行親核加成，生成的烷氧基負離子再分子內(nèi)進攻磷原子，環(huán)化生成惡磷雜丁環(huán)，然后開環(huán)，放出磷酸二甲酯，并產(chǎn)生乙烯基重氮化合物，后者最后放出氮氣，得乙烯基卡賓，并發(fā)生1，2-遷移，得最終產(chǎn)物間硝基苯乙炔，再經(jīng)還原硝基制得間氨基苯乙炔，整個反應過程簡便高效，反應條件溫和，收率可達80%以上，原材料易得，成本大大降低，高效、操作簡單污染小，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015]本發(fā)明的具體操作步驟為:
[0016](I)、將丙酮基膦酸二甲酯在反應溶劑和強堿作用下，與對甲基苯磺酰疊氮反應制得(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；
[0017]
【權利要求】
1.一種間氨基苯乙炔的制備方法，將丙酮基膦酸二甲酯和對甲基苯磺酰疊氮在強堿性條件下反應得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯；然后將(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和間硝基苯甲醛在堿性催化劑條件下反應得到間硝基苯乙炔；最后將間硝基苯乙炔經(jīng)過還原得到間氨基苯乙炔。
2.根據(jù)權利要求1所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:具體操作步驟為: (1)、將丙酮基膦酸二甲酯在反應溶劑和強堿作用下，與對甲基苯磺酰疊氮反應制得(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯； (2)、步驟(1)所得(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯粗品不需純化，直接與起始原料間硝基苯甲醛在堿性催化劑下反應，制得間硝基苯乙炔； 所述的堿性催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸氫鈉或叔丁醇鉀或甲醇鈉或乙醇鈉； 所述間硝基苯甲醛:堿性催化劑:(1_重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的摩爾比為1:1.5~4.0:1~1.5，其中(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯按折純后算； (3)、步驟(2)所得間硝基苯乙炔經(jīng)還原，再經(jīng)純化，最終制得目標產(chǎn)物間氨基苯乙炔。
3.根據(jù)權利要求2所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的反應溶劑為苯或甲苯或四氫呋喃；所述的強堿為氫氧化鉀或氫化鈉或氫化鈣；配料比按摩爾比計算為丙酮基磷酸二甲酯:強堿:對甲基苯磺酰疊氮為1:1~1.2:1~1.2。
4.根據(jù)去哪里要求2所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中所用反應溶劑為甲醇或乙醇或乙腈或四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。`
5.根據(jù)權利要求2所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中:采用鐵粉或鈕碳或RannyNi加氫還原或氯化亞錫還原方法還原間硝基苯甲醒。
6.根據(jù)權利要求5所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:所述間硝基苯甲醛采用鐵粉還原。
7.根據(jù)權利要求6所述間氨基苯乙炔的制備方法，其特征在于:所述間硝基苯乙炔經(jīng)鐵粉，在反應溶劑和電解質(zhì)存在條件下進行還原后，再經(jīng)純化，最終制得目標產(chǎn)物間氨基苯乙炔；所述反應溶劑為甲醇或乙醇或異丙醇；所述電解質(zhì)為氯化鈉或氯化銨或醋酸或稀鹽酸；原料的配料比按摩爾比計算為間硝基苯乙炔:鐵粉:氯化銨為1:3.5~6:0.05~0.1，常壓下控制反應溫度在50~80°C，反應時間2~6h。
【文檔編號】C07C211/45GK103724211SQ201310676870
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權日:2013年12月12日
【發(fā)明者】陳曉朋, 林松, 林國躍 申請人:重慶威爾德·浩瑞醫(yī)藥化工有限公司