R(+)-n-甲基-炔丙基-氨基茚滿的制作方法
【專利摘要】本發明提供R(+)-N-甲基-炔丙基氨基茚滿或其藥學上可接受的鹽，和包含R(+)-N-炔丙基-1(R)-氨基茚滿或其藥學上可接受的鹽和R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿化合物或其鹽的組合物。本發明還公開了根據R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿或其鹽的含量，驗證雷沙吉蘭批次用于藥物制劑的方法，和驗證雷沙吉蘭制劑用于分發的方法。
【專利說明】R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿
[0001]本申請要求2011年10月10日提交的美國臨時申請號61/545,426的優先權，其全部內容在此通過引用并入。
[0002]貫穿本申請，引用了各種出版物、公開的專利申請和專利。這些文件的公開內容以其全部在此通過引用并入，以便更詳細地描述本發明所屬的領域的狀態。
【背景技術】
[0003]美國專利5，532，415,5, 387，612,5, 453，446,5, 457，133,5, 599，991,5, 744，500、5，891，923、5，668，181,5, 576，353、5，519，061,5, 786，390、6，316，504,6, 630, 514、7，750，051和7，855，233公開了 R(+)_N_炔丙基-1-氨基茚滿(“R-PAI ”)，也稱雷沙吉蘭，和其藥學上可接受的鹽。這些美國專利還公開了雷沙吉蘭是B-形式酶單胺氧化酶(B-formof the enzyme monoamine oxidase) ( “ΜΑ0-Β”)的選擇性抑制劑，并且通過在大腦內抑制MAO-B對治療帕金森氏病和各種其它癥狀是有用的。
[0004]在此通過引用并入的美國專利號6，126，968,7, 572，834和7，598，420，美國專利申請案 12/283，022 和 12/283 ，107 和 PCT 公開案 WO 95/11016 和 WO 2006/014973 公開了包括雷沙吉蘭的藥物組合物和它們的制備方法。
[0005]AZILECT*是市場上可購買到的雷沙吉蘭甲磺酸鹽速釋制劑，作為最初的單一療法和作為左旋多巴(levodopa)的輔助療法適于治療先天的帕金森氏病癥狀。當前市售的雷沙吉蘭制劑(ΛΖ丨LECT*3)被迅速地吸收，在大約I小時內達到最大血漿濃度(tmax)。雷沙吉蘭的絕對生物利用度是大約36% ( AZILECTjc產品標簽，2006年5月)。

【發明內容】

[0006]本發明提供藥物組合物，其包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽、檸檬酸、R(+)-N-甲基-塊丙基-氨基卻滿(R(+)-N-methyl-propargyl-aminoindan)或其鹽和至少一種藥學上可接受的載體，其中根據HPLC方法測定，按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R (+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿以大于約0.03 %的量出現在該藥物組合物中。
[0007]本發明還提供在此公開的藥物組合物呈片劑形式。
[0008]本發明進一步提供一種制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體，該方法包括:
[0009]a)獲得一批次雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽；
[0010]b)用合適的設備分析該批次中存在的R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿；和
[0011]c)只有當按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿的量不大于約1.0%時，制備該批次的藥物組合物。
[0012]本發明還進一步提供一種制備包裝的藥物組合物的方法，該藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽，該方法包括:
[0013]a)獲得雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物；[0014]b)用合適的設備分析該藥物組合物中存在的R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿；
[0015]c)只有當按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿的量不大于約1.0%時，包裝該藥物組合物。
[0016]本發明還進一步提供一種分發經過驗證批次的藥物組合物的方法，該藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體，該方法包括:
[0017]a)獲得一批次該藥物組合物；
[0018]b)用該批次的樣品進行穩定性測試；
[0019]c)在穩定性測試之后，用合適的設備測定該批次的該樣品中R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿的總量；
[0020]d)只有當該批次的該樣品在穩定性測試之后被測定相對于雷沙吉蘭的量，具有按重量計不大于約1.0%的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿時，驗證該批次用于分發；和
[0021]e)分發該經過驗證的批次。
[0022]本發明還進一步提供R(+)-N_甲基-炔丙基-氨基茚滿或其鹽作為參考標準，用以檢測包括雷沙吉蘭或雷沙吉蘭藥學上可接受的鹽的藥物組合物中微量的R(+)-N-甲基_炔丙基_氨基卻滿。
[0023]本發明還進一步提供一種治療患者的帕金森氏病的方法,該方法包括給予該患者一定量的在此公開的有效治療該患者的帕金森氏病的藥物組合物。
【具體實施方式】
[0024]R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿(“R-PAI”)，也稱為雷沙吉蘭，是具有下面的化學結
構的小分子:
【權利要求】
1.藥物組合物，其包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽、檸檬酸、R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿或其鹽，和至少一種藥學上可接受的載體， 其中根據HPLC方法測定，按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R(+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿以大于約0.03%的量出現在所述組合物中。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中根據HPLC方法測定，按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R (+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿的量大于約0.1 %。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中根據HPLC方法測定，按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R (+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿以不大于約1.0 %的量出現在所述藥物組合物。
4.根據權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物儲存少于一周的時間，在所述少于一周的時間期間，溫度不超過環境溫度。
5.根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其包括雷沙吉蘭作為游離堿。
6.根據權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其包括雷沙吉蘭藥學上可接受的鹽，所述鹽是雷沙吉蘭檸檬酸鹽。
7.根據權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是固體藥物組合物。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其呈片劑形式。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其具有芯和包衣，其中所述片劑的芯包括一定量的雷沙吉蘭游離堿、檸檬酸和甘露醇。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述片劑的芯中，甘露醇比檸檬酸的重量比在45:1和10:1之間。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述片劑的芯中，甘露醇比檸檬酸的重量比在30:1和25:1之間。
12.根據權利要求8-11任一項所述的藥物組合物，其具有芯和包衣，其中所述片劑的芯包括一定量的雷沙吉蘭和檸檬酸，按重量計，相對于所述片劑的芯的重量，約59.9%甘露醇、約0.53%氣相二氧化硅、約6.6%淀粉NF、約26.3%預膠凝淀粉、約2.0%硬脂酸和約2.0%滑石。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中所述片劑的芯包括一定量的雷沙吉蘭和梓檬酸，45.5mg甘露醇、0.4mg氣相二氧化娃、5.0mg淀粉NF、20.0mg預膠凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片劑的包衣包括兩個包衣層，其中所述兩個包衣層的內層包括3.5mg羥丙甲纖維素，所述兩個包衣層的外層包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、0.Smg檸檬酸三乙酯和L 9mg滑石超細粉。
14.根據權利要求9-13任一項所述的藥物組合物，其中所述芯中的雷沙吉蘭的量是0.5mg。
15.根據權利要求8-11任一項所述的藥物組合物，其具有芯和包衣，其中所述片劑的芯包括一定量的雷沙吉蘭和檸檬酸，按重量計，相對于所述片劑的芯的重量，約59.2%甘露醇、約0.53%氣相二氧化硅、約6.6%淀 粉NF、約26.3%預膠凝淀粉、約2.0%硬脂酸和約2.0%滑石。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，其中所述片劑的芯包括一定量的雷沙吉蘭和梓檬酸，45.0mg甘露醇、0.4mg氣相二氧化娃、5.0mg淀粉NF、20.0mg預膠凝淀粉、1.5mg硬脂酸、1.5mg滑石，所述片劑的包衣包括兩個包衣層，其中所述兩個包衣層的內層包括.3.5mg羥丙甲纖維素，所述兩個包衣層的外層包括4.0mg甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物、.0.8mg檸檬酸三乙酯和L 9mg滑石超細粉。
17.根據權利要求9-11，15或16任一項所述的藥物組合物，其中所述芯中的雷沙吉蘭的量是1.0mg0
18.根據權利要求1-17任一項所述的藥物組合物，其中相對于雷沙吉蘭的量，所述藥物組合物中具有按重量計不大于1.0%的雷沙吉蘭檸檬酰胺或其鹽。
19.根據權利要求1-18任一項所述的藥物組合物，其中相對于雷沙吉蘭的量，所述藥物組合物中有按重量計不多于約1.0%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚滿或其鹽。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其中相對于雷沙吉蘭的量，所述藥物組合物中有按重量計不大于約0.5%的R(+)-N-甲酰-炔丙基-氨基茚滿或其鹽。
21.一種制備藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體，該方法包括: a)獲得一批次雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽； b)用合適的設備分析所述批次中存在的R(+)_N-甲基-炔丙基-氨基茚滿；和 c)只有當按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R(+)_N-甲基-炔丙基-氨基茚滿的量不大于約1.0%時，制備所述批次的藥物組合物。
22.—種制備包裝的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽，該方法包括: a)獲得雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物； b)用合適的設備分析所述藥物組合物中存在的R(+)_N-甲基-炔丙基-氨基茚滿； c)只有當按重量計，相對于雷沙吉蘭的量，R(+)_N-甲基-炔丙基-氨基茚滿的量不大于約1.0 %時，包裝所述藥物組合物。
23.一種分發經過驗證批次的藥物組合物的方法，所述藥物組合物包括雷沙吉蘭或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體，該方法包括: a)獲得一批次所述藥物組合物； b)用所述批次的樣品進行穩定性測試； c)在穩定性測試之后，用合適的設備測定所述批次的樣品中R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿的總量； d)只有當所述批次的樣品在穩定性測試之后被測定相對于雷沙吉蘭的量，具有按重量計不大于約1.0%的R(+)-N-甲基-炔丙基-氨基茚滿時，驗證所述批次用于分發；和 e)分發所述經過驗證的批次。
24.根據權利要求21-23任一項所述的方法，其中所述藥物組合物包括雷沙吉蘭游離堿。
25.根據權利要求21-23任一項所述的方法，其中所述藥物組合物包括雷沙吉蘭檸檬酸鹽。
26.R (+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿或其鹽作為參考標準，用以檢測包括雷沙吉蘭或雷沙吉蘭藥學上可接受的鹽的藥物組合物中微量的R(+) -N-甲基-炔丙基-氨基茚滿。
27.一種治療患 者的帕金森氏病的方法,其包括給予所述患者一定量的有效治療所述患者的帕金森氏病的權利要求1-20任一項所述的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/135GK103930100SQ201280054932
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年10月9日 優先權日:2011年10月10日
【發明者】穆罕默德·薩法迪, 安東·弗蘭克爾, 邁克爾·凱撒, 丹尼特·李馳特, 埃澤爾·巴哈爾, 拉米·林多爾-哈達斯, 瑪瑞娜·佐爾夫斯基, 雷切爾·科恩 申請人:泰華制藥工業有限公司